Etopofos
Bristol-Myers Squibb
Pulver till infusionsvätska, lösning
100 mg
(Vit till benvit torrsubstans)
Cytostatikum
Aktiv substans
Etoposid
Denna information är avsedd för vårdpersonal.
1 LÄKEMEDLETS NAMN
Etopofos 100 mg pulver till infusionsvätska, lösning
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En injektionsflaska innehåller: Etoposidfosfat motsvarande 100 mg etoposid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Pulver till infusionsvätska, lösning.
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Lungcancer, huvudsakligen småcellig lungcancer. Akut icke-lymfatisk leukemi. Non-Hodgkin lymfom samt Hodgkins sjukdom. Testikelcancer.
4.2 Dosering och administreringssätt
Doseringen av Etopofos är 50-100 mg/m2 kroppsyta dagligen i fem dagar eller 100 mg/ m2/dygn i tre dagar var 3-4 vecka i kombination med annan adekvat kemoterapi. Etopofos ges som långsam intravenös infusion. Etopofos ska inte ges som en snabb intravenös injektion. Etopofos kan ges som intravenös infusion under 5 minuter till 3,5 timmar. Huvuddelen av dokumentationen avseende etoposids farmakodynamiska effekter härrör emellertid från studier med 30-60 minuters infusionstid.
4.3 Kontraindikationer
Etopofos är kontraindicerat hos patienter som har uppvisat tidigare överkänslighet mot etoposid, eller etoposidfosfat eller någon annan komponent i beredningen av Etopofos. Amning, se avsnitt 4.6.
4.4 Varningar och försiktighet
Behandling med Etopofos bör inledas av eller i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling. Försiktighet vid nedsatt lever- och/eller njurfunktion. Patienter som behandlas med Etopofos måste noggrant och kontinuerligt övervakas avseende myelosuppression både under och efter behandlingen. Dosbegränsande benmärgssuppression är den vanligaste biverkan vid behandling med Etopofos varför värden på följande parametrar skall kontrolleras före behandlingsstart och före varje administrering: trombocyter, hemoglobin, leukocyter och differentialräkning. Ett trombocytvärde på mindre än 50 x 109/l eller en absolut neutrofilkoncentration under 0,5 x 109/l utgör indikation att avstå från ytterligare terapi tills blodvärdena förbättrats. Om strålterapi eller cytostatika med effekt på benmärgsfunktionen givits före behandling med Etopofos skall tillräckligt långt uppehåll göras för återhämtning.
Beredskap bör finnas för symtomatisk behandling av eventuell anafylaktoid reaktion som tar sig uttryck i frossa, feber, takykardi, bronkospasm, dyspné och hypotension. Infusionen skall omedelbart avbrytas och följas av administrering av blodtryckshöjande medel, kortikosteroider, antihistaminer eller volymexpanderande medel i enlighet med läkarens bedömning. Patienten bör övervakas med avseende på eventuell anafylaktoid reaktion under hela administreringstiden och omedelbart därefter.
Reaktioner på injektionsstället kan uppkomma vid administrering av Etopofos (se avsnitt 4.8). Noggrann monitorering av infusionsstället rekommenderas eftersom extravasering kan förekomma. Det finns för närvarande ingen specifik behandling för extravaseringsreaktioner.
Bakteriella infektioner bör behandlas före behandling med Etopofos. Försiktighet bör iakttas vid nedsatt lever- eller njurfunktion. Sekundär leukemi har rapporterats hos enstaka patienter som erhållit etoposidbehandling tillsammans med andra antineoplastiska medel. Säkerhet och effekt hos barn har inte fastställts.
En ökad frekvens av kromosomavvikelser i spermatozoer efter terapi med etoposid i kombinationsterapi har beskrivits. Män som behandlas med etoposid avråds från att bli fäder under behandlingen och upp till sex månader därefter. Etoposid kan eventuellt leda till irreversibel sterilitet.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Försiktighet bör iakttagas vid administrering av Etopofos med läkemedel kända för att hämma fosfatasaktiviteten (t.ex. levamisolhydroklorid). Tidigare behandling med cisplatin kan inducera etoposid-clearance. Högdosbehandling med ciklosporin, som ger plasmakoncentrationer >2000 ng/ml, administrerad tillsammans med peroralt etoposid har givit upphov till en ökning av etoposid-expositionen med 80% (AUC), jämfört med etoposid givet som enda läkemedel.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet: Etoposid misstänks orsaka allvarliga fosterskador vid användning under graviditet. Cytostatika skall inte ges under graviditet annat än om det är absolut nödvändigt, och då endast efter ett noggrant övervägande av moderns behov gentemot riskerna för fostret. Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under behandling.
Amning: Det är inte känt om etoposid utsöndras i bröstmjölk. Risk för påverkan på barnet kan inte uteslutas. Etoposid är kontraindicerat vid amning och amning skall avbrytas under behandling med Etopofos.
4.7 Effekter på förmågan att föra fordon och använda maskiner
Inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats.
4.8 Biverkningar
Biverkningarna nedan är listade efter frekvens och enligt MedDRA-systemets klassificering av organsystem. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och ingen känd frekevens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
|
Organsystem
|
Frekvens
|
|
Neoplasier; benigna, maligna och ospecifierade (samt cystor och polyper)
|
Ingen känd frekvens: Akut leukemi
|
|
Blodet och lymfsystemet
|
Mycket vanliga: Leukopeni , neutropeni, trombocytopeni, anemi
|
|
Immunsystemet
|
Vanliga: Anafylaktoida reaktioner* (t. ex. köldrysningar, feber, takykardi, bronkospasm, laryngospasm, medvetandeförlust, ansiktssvullnad, tungsvullnad, hosta, dyspné, hypotension, hypertension, ansiktsrodnad, krampanfall, apné, stelhet, diafores, illamående, kräkningar, cyanos, trånghetskänsla i svalget, ryggont mm.)
|
|
Centrala och perifera nervsystemet
|
Vanliga: Yrsel
Mindre vanliga: Perifer neuropati
Sällsynta: Krampanfall**, opticusneurit, övergående kortikal blindhet, neurotoxicitet (t. ex. somnolens, matthet)
|
|
Blodkärl
|
Vanliga: Hypotension, hypertension
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
|
Sällsynta: Lungfibros, interstitiell pnumoni
|
|
Magtarmkanalen
|
Mycket vanliga: Illamående och kräkningar, aptitlöshet
Vanliga: Mukosit (innefattande stomatit och esofagit), diarré
Sällsynta: Buksmärta, förstoppning, dysfagi, smakförändringar
|
|
Lever och gallvägar
|
Vanliga: Levertoxicitet
Sällsynta: Metabolisk acidos
|
|
Hud och subkutan vävnad
|
Mycket vanliga: Håravfall
Sällsynta: Steven-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, “Radiation recall”-dermatit, urtikaria, utslag, makulopapulära utslag, pigmentering, pruritus
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
|
Sällsynta: Asteni, sjukdomskänsla, extravasering, flebit
|
* Anafylaktoida reaktioner kan vara dödliga.
** Krampanfall är ibland förknippade med allergiska reaktioner.
Hematologisk toxicitet
Myelosuppression med dödlig utgång har förekommit. Reversibel benmärgshämning, i form av leukopeni, neutropeni och/eller trombocytopeni, är en dosberoende biverkan. Leukopeni uppträder vanligen med lägsta värden 15-22 dagar efter behandlingsstart. Granulocytopeni uppträder vanligen med lägsta värden 12-19 dagar efter behandlingsstart och trombocytopeni uppvisar vanligen lägsta värden 10-15 dagar efter behandlingsstart. Återhämtning av blodvärdena sker oftast inom 21 dagar, men kan vara fördröjd. Ingen kumulativ hematologisk toxicitet har rapporterats. Feber och infektioner har dock rapporterats hos patienter med neutropeni.
Gastrointestinal toxicitet
Illamående och kräkningar är de huvudsakliga gastrointestinala biverkningarna. De är vanligen lindriga till måttliga och behandlingsavbrott krävdes endast hos1% av patienterna. Illamående och kräkningar kan som regel lindras med antiemetika.
Allergiska reaktioner
Anafylaktoida reaktioner, karakteriserade av köldrysningar, stelhet, takykardi, bronkospasm, dyspné, diafores, feber, pruritus, hypertension eller hypotension, medvetandeförlust, illamående och kräkningar har rapporterats för 3% (7 av 245 patienter behandlade med Etopofos i 7 kliniska studier) av patienterna behandlade med Etopofos. Ansiktsrodnad rapporterades för 2% av patienterna och utslag hos 3% av patienterna. Anafylaktoida reaktioner har vanligtvis svarat snabbt på behandlingsavbrott och administrering av "pressor agents", kortikosteroider, antihistaminer eller volymökande medel. Blodtrycket normaliserar sig vanligen inom några timmar efter att infusionen avbrutits. I de fall av anafylaktoid reaktion som rapporterats har reaktionen tenderat att uppträda i samband med första dosen, under eller omedelbart efter administrering. Pediatriska patienter kan vara mer känsliga för sådana reaktioner.
Vävnadsirritation
Vävnadsirritation och inflammation vid injektionsstället har uppträtt efter extravasering. Komplikationer rapporterade efter marknadsföringen relaterade till extravasering innefattar lokal vävnadstoxicitet, svullnad, smärta, cellulit och nekros, inklusive hudnekros. Ulceration ses generellt inte.
Blodtryckspåverkan
I kliniska prövningar gavs infusionslösning av Etopofos till 151 patienter under 30 minuter till 3,5 timmar och 63 patienter fick Etopofos som en 5-minuters bolusinjektion. Fyra patienter upplevde en eller flera episoder av hypertension och 8 patienter upplevde eller flera episoder av hypotension, vilka kan vara läkemedelsrelaterade. Endast en av hypotension-episoderna härrörde från gruppen som fått bolusinjektionen. Lämplig stödbehandling ska initieras om signifikant hyper- eller hypotension uppträder hos patienter som får Etopofos.
Håravfall
Reversibelt håravfall, ibland utvecklat till fullständig skallighet, har observerats hos upp till 44% av patienterna som behandlats med Etopofos som monoterapi.
4.9 Överdosering
Inga antidoter mot överdosering av Etopofos är kända. Totaldoser om 2,4-3,5 g/m2 givna intravenöst under loppet av tre dagar resulterade i svår mukosit och myelotoxicitet. Metabolisk acidos och fall av allvarlig levertoxicitet har rapporterats hos patienter som erhållit högre doser än de rekommenderade av etoposid.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika - mitoshämmare,
ATC-kod: L01CB01
Etoposidfosfat konverteras in vivo till den aktiva beståndsdelen, etoposid, genom defosforylering. Etoposid hejdar celldelning i metafasen i fibroblaster från kyckling. Dess huvudsakliga effekt förefaller att utövas i G2-fasen i cellcykeln hos däggdjursceller. Två olika dosberoende effekter har noterats. Vid höga koncentrationer (10 µg/ml eller mer) observeras lys av celler som går in i mitosen. Vid låga koncentrationer (0,3 till 10 µg/ml) förhindras cellerna från att gå in i profas. Detta interfererar inte med den mikrotubulära sammansättningen. Den dominerande makromolekylära effekten av etoposid förefaller vara att inhibera DNA-syntesen.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Efter intravenös administrering av Etopofos konverteras fosfatestern snabbt till etoposid i plasma. Molärt ekvivalenta doser Etopofos och etoposid ger samma systemexponering för etoposid, uttryckt som AUC och Cmax. Efter administrering av Etopofos ökar etoposidnivåerna proportionellt mot dosen. Inga skillnader sågs i hematologisk toxicitet efter administrering av Etopofos jämfört med etoposid.
Följande farmakokinetiska egenskaper gäller för etoposid. Efter intravenös administrering faller plasmakoncentrationen bifasiskt med en terminal halveringstid om 4 till 11 timmar. Totalclearance är 16 till 36 ml/min/m2, vilken liksom halveringstiden, är oberoende av dos inom intervallet 100-600 mg/m2. Etoposid ackumuleras inte i plasma efter daglig administrering av 100 mg/m2 under 4 till 6 dagar.
Etoposid eliminieras både renalt och icke-renalt. Efter en intravenös dos 3H-etoposid (70-290 mg/m2) återfanns 42-67% i urinen och 0-16% i faeces. Åtta till 35% av given dos utsöndras som oförändrad etoposid i urinen inom 24 timmar. Metabolisering svarar för huvuddelen av den icke-renala eliminationen av etoposid. Mindre än 6% av given dos utsöndras via gallan. Metaboliternas farmakologiska aktivitet är ofullständigt känd. Specifika studier av patienter med nedsatt njur- respektive leverfunktion saknas och försiktighet rekommenderas därför i dessa patientgrupper.
Medelvärdet för distributionsvolym ligger i intervallet 7 till 17 l/m2. Etoposid har låg distribution till cerebrospinalvätskan. In vitro uppvisar etoposid en hög grad av bindning (97%) till humana plasmaproteiner.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Den carcinogena potentialen hos Etopofos har inte studerats. Baserat på verkningsmekanismen, är etoposid en potentiell carcinogen och genotoxisk substans. Etoposid har visats vara mutagent i däggdjursceller och Etopofos kan förväntas ha likartade mutagena effekter.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Varje injektionsflaska innehåller 32,7 mg natriumcitrat och 300 mg Dextran 40.
6.2 Inkompatibiliteter
Inga kända inkompatibiliteter.
6.3 Hållbarhet
18 månader
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2ºC– 8ºC).
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Etopofos är förpackat i injektionsflaskor av glas med gummipropp.
1x100 mg
5x100 mg
10x100 mg
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion samt övrig hantering
Före användningen måste innehållet i varje flaska rekonstitueras med antingen 5 ml eller 10 ml vatten till injektion, glukos infusionsvätska 50 mg/ml, vatten till injektion med bensylalkohol eller natriumklorid infusionsvätska 9 mg/ml med bensylalkohol, till en koncentration motsvarande 20 mg/ml eller 10 mg/ml etoposid. Efter rekonstituering av lösningen, kan den administreras utan ytterligare spädning eller spädas till koncentrationer så låga som 0,1 mg/ml etoposid med antingen glukos infusionsvätska 50 mg/ml eller natriumklorid infusionsvätska 9 mg/ml.
Färdigberedd Etopofos infusion bör användas omedelbart. Hållbarheten i rumstemperatur för färdigberedd infusion är 12 timmar i både glas- och plastbehållare.
Som med andra potentiellt toxiska substanser, måste försiktighet iakttas vid handhavande och beredning av Etopofos lösning. Hudreaktioner kan uppkomma vid oavsiktlig hudkontakt med Etopofos. Användning av handskar rekommenderas. Om Etopofos lösning kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta huden omgående och noggrant med tvål och vatten och skölj slemhinnan med vatten.
Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Bristol-Myers Squibb, Box 15200, 167 15 Bromma
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
12512
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Första godkännandet: 1996-04-12
Förnyat godkännande: 2006-04-21
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2011-02-16