Hydrea^®

Bristol-Myers Squibb

Kapsel, hård  500 mg

(tvådelad kapsel, ena halvan rosa, den andra grön, märkta BMS 303)
Visa foto

Cytostatikum

Aktiv substans

Hydroxikarbamid

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Hydrea 500 mg hårda kapslar

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller: Hydroxikarbamid (hydroxiurea) 500 mg.

Hjälpämne: Laktosmonohydrat 42,2 mg/kapsel

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Myeloproliferativa tillstånd, t ex kronisk myeloisk leukemi, polycytemia vera och essentiell trombocytos.

4.2 Dosering och administreringssätt

Doser över 1000 mg/dygn bör delas upp i två doseringstillfällen. Den terapeutiska effekten kan bedömas efter 6 veckors behandling. Behandlingen bör avbrytas om leukocytantalet sjunker under 2,5x10⁹/l eller trombocytantalet underskrider 50x10⁹/l. I sådana fall bör blodbilden återigen kontrolleras efter 3 dagar och behandlingen återupptas om blodbilden blivit acceptabel. Den hematologiska återhämtningen är i regel snabb.

Kronisk myeloisk leukemi: Rekommenderad initialdosering är 40 mg/kg kroppsvikt dagligen, med dosreduktion hos patienter med trombocytopeni (trombocyter <100x10⁹/l). Blodbilden bör kontrolleras 3 gånger per vecka. Doseringen bör reduceras till 20 mg/kg/dag om leukocyterna sjunker under 20x10⁹/l. Därpå följande dosering ska individualiseras i enlighet med patientens terapisvar. Ytterligare dosreduktion erfordras om antalet leukocyter sjunker under 10x10⁹/l. Behandlingen måste avbrytas om antalet leukocyter sjunker under 5x10⁹/l. Målsättningen med behandlingen är ett leukocytantal mellan 5x10⁹/l och 15x10⁹/l.

Polycytemia vera: Initial dosering är 30 mg/kg kroppsvikt dagligen i 1 vecka. Därefter ges 15 mg/kg/dag, med modifiering efter hand för eventuell trombocytopeni eller stegvis dosökning i steg om 5 mg/kg/dag tills dess att tillfredsställande kontroll av hematokrit erhållits. Under-hållsdoseringen är 500-1000 mg/dag, även om vissa patienters symtom kan hållas under kontroll med så låga doser som 1000-1500 mg per vecka. Behandlingen bör fortgå tills vidare. Fullständig blodbildskontroll erfordras var 6-8:e vecka.

Essentiell trombocytos: Initial dosering är 15 mg/kg kroppsvikt dagligen. Doseringen justeras därefter till att bibehålla ett trombocytantal lägre än 600x10⁹/l utan att antalet leukocyter tillåts sjunka under 4x10⁹/l.

Dosering vid nedsatt njurfunktion: Eftersom hydroxiurea delvis elimineras via renal utsöndring, bör dosreduktion av Hydrea övervägas. Noggrann uppföljning av patientens hematologiska parametrar tillrådes (se avsnitt 4.4).

Dosering vid nedsatt leverfunktion: Doseringsrekommendation kan ej ges. Noggrann uppföljning av patientens hematologiska parametrar tillrådes, se avsnitt 4.4.

Samtidig användning av Hydrea med andra myelosuppressiva läkemedel kan nödvändiggöra dosjusteringar.

Kapslarna sväljes hela.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne.

Hydroxiurea är kontraindicerat hos patienter med excessiv benmärgshämning, dvs leukocyter <2,5x10⁹/l, trombocyter <50x10⁹/l eller svår anemi.

4.4 Varningar och försiktighet

Behandling med hydroxiurea bör inledas av eller i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Under behandlingen är regelbunden kontroll av blodvärden, lever- och njurfunktion nödvändig. Erfarenheten från behandling av patienter med nedsatt lever- och/eller njurfunktion är begränsad och försiktighet bör därför iakttas, speciellt i början av behandlingen (se avsnitt 4.2).

Behandling med hydroxiurea bör ej påbörjas om benmärgsfunktionen är nedsatt (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer). Hydroxiurea kan ge upphov till benmärgshämning; leukopeni är i regel dess först uppträdande och vanligaste manifestation. Trombocytopeni och anemi förekommer mindre ofta och ses sällan utan föregående leukopeni. Benmärgshämning är mera sannolik hos patienter som tidigare erhållit radioterapi eller cytostatika; Hydroxiurea bör användas med försiktighet hos dessa patienter. Återhämtning från myelosuppressionen är snabb då behandlingen avbrytes.

Svår anemi ska korrigeras innan behandling med hydroxiurea påbörjas.

Erytrocyt-anomalier: Självbegränsande megaloblastisk erytropoes ses ofta i inledningsskedet av behandling med hydroxiurea. Den morfologiska förändringen liknar den som ses vid perniciös anemi, men är ej relaterad till brist på vitamin B₁₂ eller folsyra. Makrocytosen kan maskera eventuell samtidigt uppstående folsyrabrist. Hydroxiurea kan även minska clearance av plasmajärn och reducera järnupptaget i erytrocyterna, men förefaller ej förändra erytrocyternas överlevnadstid.

Patienter som tidigare erhållit strålbehandling kan få exacerbation av strålningserytem när hydroxiurea ges.

Äldre patienter kan vara mera känsliga för effekterna av hydroxiurea och kan behöva behandlas med lägre dosering.

Sekundär leukemi har rapporterats hos patienter som erhållit långtidsbehandling med hydroxiurea för myeloproliferativa sjukdomar, såsom polycytemia vera och trombocytemi. Det är okänt huruvida denna leukemogena effekt är sekundär till hydroxiurea eller förknippad med patientens underliggande sjukdom.

Kutan vaskulär toxicitet inklusive vaskulit med ulcerationer och gangrän har förekommit hos patienter med myeloproliferativa sjukdomar under terapi med hydroxiurea. Vaskulär toxicitet rapporterades oftare hos patienter under behandling med eller som tidigare behandlats med interferon. På grund av att kutan vaskulit med ulcerationer kan medföra allvarliga kliniska risker hos patienter med myeloproliferativ sjukdom bör hydroxiurea utsättas om sådana reaktioner uppkommer och alternativa cytoreduktiva läkemedel insättas vid behov.

Patienten bör uppmanas att upprätthålla ett adekvat vätskeintag.

Säkerhet och effekt hos barn har inte fastställts.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Uttalad magirritation, såsom illamående, kräkningar och anorexi beroende på kombinationsbehandling, kan vanligtvis kontrolleras genom avbrott i behandlingen med Hydrea.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig användning av hydroxiurea och andra myelosuppressiva medel eller strålbehandling kan öka sannolikheten för benmärgshämning eller andra biverkningar.

Eftersom hydroxiurea kan öka plasmakoncentrationen av urinsyra kan dosjustering av hyperurikosuriska medel bli nödvändig.

In vitro studier har påvisat en väsentlig ökning i den cytotoxiska effekten av cytarabin i odlade celler som behandlats med hydroxiurea. Huruvida denna interaktion kan leda till synergistisk toxicitet i den kliniska situationen eller ger upphov till behov av justering av cytarabindoseringen har ej fastställts.

Patienter som till följd av HIV-1-infektion behandlas med didanosin, med eller utan stavudin, löper ökad risk att utveckla levertoxicitet, leversvikt, (fatal eller icke-fatal) pankreatit och perifer neuropati om de samtidigt behandlas med hydroxiurea. Leverpåverkan med fatal utgång har oftast rapporterats för patienter som behandlats med en kombination av hydroxiurea, didanosin och stavudine. Denna kombination bör undvikas.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet: Hydroxiurea kan ge skadliga effekter på fostret vid administrering till gravida kvinnor. Hydroxiurea har påvisats vara en stark teratogen hos djur i ett stort antal djurmodeller. Missbildningar har observerats hos avkomman till kanin och råtta som erhållit doser motsvarande en tredjedel respektive två gånger den maximala terapeutiska dosen till människa. Adekvata och välkontrollerade studier med gravida kvinnor saknas. Om hydroxiurea används under graviditet eller patienten blir gravid under behandling med detta läkemedel bör hon upplysas om de potentiella riskerna för fostret. Patienter i fertil ålder bör anmodas att undvika att bli gravida under behandling med hydroxiurea.

Läkemedel som påverkar DNA-syntesen, såsom hydroxiurea, är potentiellt mutagena och detta bör beaktas före administrering till manliga och kvinnliga patienter som överväger konception. Vid höga dosnivåer har hydroxiurea givit upphov till aspermatogenes hos råtta. Hos hund har reversibel aspermatogenes noterats vid höga dosnivåer.

Amning: Hydroxiurea utsöndras i människans modersmjölk. Mot bakgrund av risken för allvarliga bieffekter hos det diande barnet, bör ställningstagande göras huruvida amningen eller behandlingen med hydroxiurea ska avbrytas, med beaktande av moderns behov av behandlingen.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekten av Hydrea på förmågan till bilkörning eller hantering av maskiner har ej studerats. Eftersom hydroxiurea kan ge upphov till dåsighet och andra neurologiska effekter (se avsnitt 4.8) kan reaktionsförmågan bli nedsatt.

4.8 Biverkningar

Benmärgshämning utgör dosbegränsande toxicitet. Gastrointestinala biverkningar är vanliga, men motiverar sällan dosreduktion eller behandlingsavbrott.

Nedan listade biverkningar baseras delvis på en kumulativ databas på 625 patienter, som erhållit hydroxiurea som singel-terapi i kliniska studier, samt delvis på spontana rapporter efter marknadsföringen där frekvensen inte kan bedömas.

Frekvensen definieras enligt följande vedertagna sätt: mycket vanlig (>1/10), vanlig (>1/100, <1/10); mindre vanlig (>1/1,000, <1/100), sällsynt (>1/10,000, <1/1,000); mycket sällsynt (<1/10,000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer	Ingen känd frekvens: gangrän
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Ingen känd frekvens: hudcancer
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga: benmärgshämning, leukopeni, trombocytopeni Vanliga: anemi
Metabolism och nutrition	Mindre vanliga: anorexi
Psykiska störningar	Mindre vanliga: desorientering, hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet	Mindre vanliga: konvulsioner, huvudvärk, yrsel Ingen känd frekvens: perifer neuropati, dåsighet
Blodkärl	Ingen känd frekvens: vaskulit (vaskulit med ulcerationer) ***
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Ingen känd frekvens: pulmonell fibros, lunginfiltration, dyspné
Magtarmkanalen	Vanliga: illamående, kräkningar, diarré, stomatit Ingen känd frekvens: förstoppning, dyspepsi, magirritation**, mukosit**
Lever och gallvägar	Ingen känd frekvens: pankreatit (inklusive med dödlig utgång), hepatotoxicitet*, förhöjda nivåer av leverenzymer.
Hud och subkutan vävnad	Vanliga: utslag Mindre vanliga: alopeci Ingen känd frekvens: kutan vaskulit, makropapulärt hudutslag, dermatomyosit, erytem (facial eller perifer), papulärt utslag, hudexfoliation, hudsår, hudhyperpigmentering, hudatrofi, nageldystrofi
Njurar och urinvägar	Ingen känd frekvens: förhöjt blodurea, förhöjt blodkreatinin, dysuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Ingen känd frekvens: feber, köldrysningar, asteni, sjukdomskänsla
Undersökningar	Ingen känd frekvens: ökad urinsyra, minskning av CD4 lymfocyter

* Letal och icke-letal pankreatit och hepatotoxicitet, och svår perifer neutropeni har inträffat hos HIV-infekterade patienter under behandling med hydroxiurea i kombination med antiretrovirala läkemedel, speciellt didanosin och stavudin. Patienter behandlade med hydroxiurea i kombination med didanosin, stavudin och indinavir i studie ACTG 5025 uppvisade i median en nedgång i CD4-celler på ca 100/mm³.

** Patienter som tidigare erhållit strålbehandling kan få exacerbation av strålningserytem när hydroxiurea ges. Kombination av hydroxiurea och strålbehandling kan förstärka vissa biverkningar som är vanliga vid enbart strålbehandling, t ex magbesvär och mukosit.

*** Kutan vaskulär toxicitet inklusive vaskulit med ulcerationer och gangrän har förekommit hos patienter med myeloproliferativa sjukdomar under behandling med hydroxiurea. Vaskulär toxicitet rapporterades oftast hos patienter under behandling med eller som tidigare behandlats med interferon (se avsnitt 4.4).

Biverkningar som resulterade i avbrytande av behandling med hydroxiurea i en klinisk prövning vid sickle-cellanemi inkluderade ett fall av akut njursvikt, ett annat av fulminant hepatit samt två fall av myelotoxicitet.

4.9 Överdosering

Akut mukokutan toxicitet har rapporterats hos patienter som erhållit hydroxiurea i doser flerfallt högre än de terapeutiska. Ömhet, med violett erytem och ödem, i handflator och fotsulor följt av hudavflagning på händer och fötter, liksom svår, generaliserad hyperpigmentation i huden samt stomatit har även observerats.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel

ATC-kod: L01XX05

Neoplastiska sjukdomar: Den precisa verkningsmekanismen med vilken hydroxiurea (INN-namn: hydroxykarbamid) utövar sin antineoplastiska effekt är okänd. Olika studier i odlade celler, med råtta och hos människa stödjer hypotesen att hydroxiurea ger upphov till en omedelbar hämning av DNA-syntesen genom att fungera som en hämmare av ribonukleotidreduktas, utan att interferera med syntesen av ribonukleinsyra eller protein.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Den farmakokinetiska informationen är mycket begränsad. Efter peroral dosering uppnås maximal plasmakoncentration inom 0,5 till 2 timmar. Hydroxiurea elimineras delvis via renal utsöndring. Bidraget av denna eliminationsväg till den totala eliminationen av hydroxiurea är oklart, då mycket varierande fraktioner av given dos återfunnits i urinen (9-95%). Förekomsten av metabolism har ej studerats hos människa. Hydroxiurea passerar blod-hjärnbarriären.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Hydroxiurea är gentoxiskt och förmodas även vara carcinogent över artgränserna, vilket implicerar en carcinogen risk för människa. Läkemedel som påverkar DNA-syntesen, såsom hydroxiurea, kan vara potentiellt mutagena.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Vattenfri dinatriumfosfat

Vattenfri citronsyra

Magnesiumstearat

Gelatin

Erytrosin (E127)

Indigokarmin (E132)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172).

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 ^oC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

100 st, glasburk

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Procedurer för korrekt hantering av cytostatika bör följas. Cytostatika måste alltid hanteras med försiktighet. Vidtag alltid åtgärder för att förhindra exponering t.ex. genom att använda handskar och att tvätta händerna med tvål och vatten efter varje hantering av sådana produkter.

Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bristol-Myers Squibb AB

Box 15200

167 15 Bromma

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

14286

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 14 januari 1999

Förnyat godkännande: 14 januari 2009

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2010–07–01