Sprycel

Bristol-Myers Squibb

Filmdragerad tablett 70 mg

(Vit till benvit, bikonvex, rund tablett med "BMS" präglat på den ena sidan och "524" på den andra sidan)
Visa foto

Proteinkinashämmare

Aktiv substans

Dasatinib

Denna information är avsedd för vårdpersonal.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

SPRYCEL 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 140 mg

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje 20 mg tablett innehåller 20 mg dasatinib (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 27 mg laktosmonohydrat.

Varje 50 mg tablett innehåller 50 mg dasatinib (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 67,5 mg laktosmonohydrat.

Varje 70 mg tablett innehåller 70 mg dasatinib (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 94,5 mg laktosmonohydrat.

Varje 80 mg tablett innehåller 80 mg dasatinib (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 108 mg laktosmonohydrat.

Varje 100 mg tablett innehåller 100 mg dasatinib (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 135,0 mg laktosmonohydrat.

Varje filmdragerad tablett innehåller 140 mg dasatinib (som monohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt: Varje tablett innehåller 189 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

20 mg: Vit till benvit, bikonvex, rund tablett med "BMS" präglat på den ena sidan och "527" på den andra sidan.

50 mg: Vit till benvit, bikonvex, oval tablett med "BMS" präglat på den ena sidan och "528" på den andra sidan.

70 mg: Vit till benvit, bikonvex, rund tablett med "BMS" präglat på den ena sidan och "524" på den andra sidan.

80 mg: Vit till benvit, bikonvex, triangulär tablett med "BMS 80" präglat på den ena sidan och "855" på den andra sidan

100 mg: Vit till benvit, bikonvex, oval tablett med "BMS 100" präglat på den ena sidan och "852" på den andra sidan.

140 mg: Vit till benvit, bikonvex, rund tablett med "BMS 140" präglat på den ena sidan och "857" på den andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Sprycel är indicerat för behandling av vuxna patienter med:

nydiagnostiserad Philadelphiakromosom-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas.
KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastkris, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib mesylat
Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL) och lymfoid blastisk KML
Läs mer om
Sprycel. med resistens eller intolerans mot tidgare behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska inledas av en läkare med erfarenhet av att diagnosticera och behandla patienter med leukemi.

Dosering

Den rekommenderade startdosen för KML i kronisk fas är 100 mg dasatinib en gång dagligen, givet peroralt.

Den rekommenderade startdosen för KML i accelererad fas, myeloid eller lymfoid blastkris (avancerad fas) eller Ph+ALL är 140 mg en gång dagligen, givet peroralt (se avsnitt 4.4).

Behandlingstid

I kliniska studier fortsatte behandlingen med SPRYCEL till sjukdomsprogression eller till dess den inte längre tolererades av patienten. Effekten av att stoppa behandlingen efter det att ett fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) uppnåtts har inte undersökts.

För att erhålla den rekommenderade dosen finns SPRYCEL tillgänglig som 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg,100 mg och 140 mg filmdragerade tabletter. Dosökning eller dosminskning rekommenderas enligt patientens respons och tolerabilitet.

Doshöjning

I kliniska studier på vuxna patienter med KML och Ph+ ALL tilläts doshöjning till 140 mg en gång dagligen (kronisk fas av KML) eller 180 mg en gång dagligen (avancerad fas av KML eller Ph+ ALL) hos patienter som inte uppnådde ett hematologiskt eller cytogenetiskt svar med den rekommenderade startdosen.

Dosjustering vid biverkningar

Myelosuppression

I kliniska studier hanterades myelosuppression genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller att behandlingen med studieläkemedlet avslutades. Transfusioner med trombocyter och röda blodkroppar gjordes när det ansågs lämpligt. Behandling med hematopoetisk tillväxtfaktor har använts hos patienter med kvarstående myelosuppression.

Riktlinjer för dosjustering summeras i tabell 1.


Tabell 1: Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni
KML i kronisk fas (startdos 100 mg, en gång dagligen)	ANC-värde < 0,5 x 10⁹/l och/eller trombocyter < 50 x 10⁹/l	1. Sätt ut behandlingen till dess ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l och trombocyter ≥ 50 x 10⁹/l. 2. Återuppta behandlingen med den ursprungliga startdosen. 3. Om trombocyter < 25 x 10⁹/l och/eller recidiv av ANC < 0,5 x 10⁹/l i > 7 dagar, upprepa steg 1 och återuppta behandlingen med en minskad dos på 80 mg en gång dagligen vid andra tillfället. Vid tredje tillfället minska dosen ytterligare till 50 mg en gång dagligen (för nydiagnostiserade patienter) eller avbryt behandlingen (för patienter med resistens eller intolerans mot tidigare behandling inklusive imatinib).
KML i accelererad fas och blastkris, samt Ph+ ALL (startdos 140 mg en gång dagligen)	ANC-värde < 0,5 x 10⁹/l och/eller trombocyter < 10 x 10⁹/l	1. Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemin (benmärgsaspiration eller biopsi). 2. Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sätt ut behandlingen till dess ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l och trombocyterna ≥ 20 x 10⁹/l och återuppta behandlingen med den ursprungliga startdosen. 3. Vid recidiv av cytopeni, upprepa steg 1 och fortsätt behandlingen med en minskad dos på 100 mg en gång dagligen (andra tillfället) eller 80 mg en gång dagligen (tredje tillfället). 4. Om cytopenin är relaterad till leukemin, överväg doshöjning till 180 mg en gång dagligen.

ANC: absolute neutrophil count (absolut antal neutrofiler)

Icke-hematologiska biverkningar

Om en måttlig, grad 2, icke-hematologisk biverkning utvecklas med dasatinib, avbryt behandlingen till dess biverkningen avklingat eller återgått till ursprungsvärdet. Återuppta behandlingen med samma dos om detta är första gången biverkningen inträffar eller med reducerad dos om biverkningen förekommit tidigare. Om en svår, grad 3 eller 4, icke-hematologisk biverkning utvecklas med dasatinib måste behandlingen sättas ut till dess biverkningen avklingat. Därefter kan behandlingen, om lämpligt, återupptas med en minskad dos beroende på biverkningens initiala svårighetsgrad. För patienter med KML i kronisk fas som fått 100 mg en gång dagligen rekommenderas en dosminskning till 80 mg en gång dagligen med ytterligare minskning från 80 mg en gång dagligen till 50 mg en gång dagligen vid behov. För patienter med KML i avancerad fas eller Ph+ ALL som fått 140 mg en gång dagligen rekommenderas dosminskning till 100 mg en gång dagligen med ytterligare minskning från 100 mg en gång dagligen till 50 mg en gång dagligen vid behov.

Pleurautgjutning: Om pleurautgjutning diagnostiserats, avbryt behandling med dasatinib tills patienten är symtomfri eller har återgått till ursprungsstatus. Om tillståndet inte förbättras inom ungefär en vecka, överväg behandling med diuretika eller kortikosteroider eller båda samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter normalisering efter första episoden, överväg återintroduktion av dasatinib på samma dosnivå. Efter normalisering efter påföljande episoder, återintroducera dasatinib på en lägre dosnivå. Efter normalisering efter en svår (grad 3 eller 4) episod, kan behandlingen, om lämpligt, återupptas på en lägre dosnivå beroende på tillståndets initiala svårighetsgrad.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för SPRYCEL för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 5.1).

Äldre population

Inga kliniskt relevanta åldersrelaterade farmakokinetiska skillnader har setts hos dessa patienter. Inga specifika dosrekommendationer är nödvändiga till äldre.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfuntion kan använda den rekommenderade startdosen. SPRYCEL ska dock användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har genomförts med SPRYCEL hos patienter med nedsatt njurfunktion (studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas exkluderade patienter med serumkreatininkoncentration > 3 gånger det övre normal-gränsvärdet, och studier på patienter med KML i kronisk fas med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling exkluderade patienter med serumkreatininkoncentrationer > 1,5 gånger det övre normal-gränsvärdet). Eftersom njurclearance av dasatinib och dess metaboliter är < 4% förväntas ingen minskning av totalclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Administreringssätt

SPRYCEL måste administreras oralt.

För att minimera risken för hudexponering får tabletterna inte krossas eller brytas, de måste sväljas hela. SPRYCEL kan tas med eller utan föda och ska genomgående tas antingen på morgonen eller på kvällen.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Kliniskt relevanta interaktioner

Dasatinib är substrat för och hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Det kan därför möjligen interagera med andra samtidigt administrerade läkemedel som primärt metaboliseras av eller modulerar aktiviteten hos CYP3A4 (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och andra läkemedel som kraftigt hämmar CYP3A4 (t. ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin) kan öka exponeringen för dasatinib. Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte till patienter som får dasatinib (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t. ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller naturläkemedel innehållande Hypericum perforatum (även känd som johannesört)) kan kraftigt minska exponeringen för dasatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Till patienter som får dasatinib bör därför alternativa samtidiga läkemedel med mindre potential för induktion av CYP3A4 väljas (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-substratet. Försiktighet bör därför iakttas när dasatinib administreras samtidigt med CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt intervall, som t. ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av dasatinib och en histamin-2 (H₂)-antagonist (t. ex. famotidin), protonpumpshämmare (t. ex. omeprazol) eller aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid kan minska exponeringen för dasatinib. H₂-antagonister och protonpumpshämmare rekommenderas därför inte och medel innehållande aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid bör ges minst 2 timmar före eller 2 timmar efter administrering av dasatinib (se avsnitt 4.5).

Särskilda populationer

Baserat på resultaten från en farmakokinetisk studie med enkeldos kan patienter med lätt, måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion använda den rekommenderade startdosen (se avsnitt 4.2 och 5.2). På grund av studiens begränsningar rekommenderas försiktighet vid administrering av dasatinib till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Viktiga biverkningar

Myelosuppression

Behandling med dasatinib är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa biverkningar är vanligare hos patienter med KML i avancerad fas eller med Ph+ ALL än hos patienter med KML i kronisk fas. För imatinib-resistenta eller imatinib-intoleranta patienter ska fullständig blodbild tas en gång i veckan under de första 2 månaderna, därefter en gång i månaden eller på kliniska indikationer. För patienter med nydiagnostiserad KLM i kronisk fas ska fullständig blodbild tas varannan vecka under de första 6 veckorna, var tredje månad under 2 års tid och därefter var sjätte månad. Myelosuppressionen var i allmänhet reversibel och hanterades vanligtvis genom att tillfälligt avbryta behandlingen med dasatinib eller minska dosen (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Blödning

I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, hade 1 patient (< 1%) som behandlats med dasatinib blödningar av grad 3 eller 4 jämfört med 2 patienter (1%) som behandlats med imatinib. I kliniska studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling inträffade svår blödning i det centrala nervsystemet (CNS) hos < 1% av patienterna. Åtta fall hade dödlig utgång och 6 av dem var förknippade med Common Toxicity Criteria (CTC)-grad 4 trombocytopeni. Gastrointestinal blödning av grad 3 eller 4 inträffade hos 4% av patienterna med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling och krävde vanligtvis avbrytande av behandlingen och transfusioner. Andra blödningar av grad 3 eller 4 inträffade hos 2% av patienterna med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling. De flesta blödningsrelaterade händelser hos dessa patienter var förknippade med trombocytopeni av grad 3 eller 4 (se avsnitt 4.8). Dessutom indikerar trombocytanalyser in vitro och in vivo att påverkan på trombocytaktiveringen är reversibel vid behandling med SPRYCEL.

Patienter exkluderades från att delta i initiala kliniska studier med SPRYCEL om de tog läkemedel som hämmar trombocytfunktionen eller antikoagulantia. I efterföljande studier var samtidig användning av SPRYCEL och antikoagulantia, acetylsalicylsyra och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs) tillåtet om antalet trombocyter var > 50 000-75 000/mm³. Försiktighet bör iakttas om patienter måste ta läkemedel som hämmar trombocytfunktionen eller antikoagulantia.

Vätskeretention

Dasatinib är förknippat med vätskeretention. I fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 2 patienter (1%) i både dasatinib- och imatinib-gruppen (se avsnitt 4.8). I kliniska studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling rapporterades vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 11% av patienterna, vilket inkluderade pleurautgjutning och perikardiell utgjutning av grad 3 eller 4 hos 7% respektive 2% av patienterna. I dessa studier rapporterades ascites och generaliserat ödem av grad 3 eller 4 hos < 1% av patienterna och lungödem av grad 3 eller 4 hos 1% av patienterna.

Patienter som utvecklar symtom som tyder på pleurautgjutning, som t. ex. dyspné eller torrhosta bör utvärderas med lungröntgen. Pleurautgjutning av grad 3 eller 4 kan kräva thorakocentes och syrgasbehandling. Fall av vätskeretention hanterades på sedvanligt sätt med understödjande vårdinsatser som inkluderade diuretika eller kortvariga steroidkurer (se avsnitt 4.2 och 4.8). Medan säkerhetsprofilen för SPRYCEL i den äldre populationen var liknande den hos yngre patienter så fick patienter som var 65 år eller äldre oftare biverkningar med vätskeretention och dyspné och ska därför monitoreras noggrant. I två fas III dosoptimeringsstudier rapporterades vätskeretention mindre ofta hos patienter som behandlades med doseringen en gång dagligen jämfört med två gånger dagligen (se avsnitt 4.8).

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

Patienter bör utvärderas för tecken och symtom på underliggande kardiopulmonell sjukdom före initiering av dasatinib-behandling. Ekokardiografi ska göras när behandling inleds hos alla patienter som har symtom på hjärtsjukdom och övervägas hos patienter med riskfaktorer för hjärt- eller lungsjukdom. Patienter som utvecklar dyspné och trötthet efter initiering av behandling bör utvärderas för vanliga etiologier inkluderande pleurautgjutning, lungödem, anemi eller lunginfiltration. Enligt rekommendationerna för hur icke-hematologiska biverkningar ska hanteras (se avsnitt 4.2) bör dosen reduceras eller behandlingen avbrytas under utvärderingen. Om ingen orsak hittas, eller om ingen förbättring sker efter dosreduktion eller behandlingsavbrott, bör PAH övervägas. Diagnos ställs enligt normal klinisk praxis. Om PAH konfirmeras ska dasatinib-behandlingen avslutas för gott. Uppföljning bör ske ske enligt normal klinisk praxis. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska parametrar har observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.

QT-förlängning

In vitro-data tyder på att dasatinib möjligen kan förlänga den kardiella ventrikulära repolariseringen (QT-intervallet) (se avsnitt 5.3). Hos 258 dasatinibbehandlade patienter och 258 imatinib-behandlade patienter i fas III-studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades QTc-förlängning hos 1 patient (< 1%) i varje grupp som biverkning. Medianförändringen i QTcF från ursprungsvärdet var 3,0 msek hos dasatinib-behandlade patienter jämfört med 8,2 msek hos imatinib-behandlade patienter. Hos en patient (< 1%) i varje grupp var QTcF > 500 msek. Hos 865 patienter med leukemi som behandlats med dasatinib i kliniska fas II-prövningar var de genomsnittliga förändringarna från utgångsvärdet för QTc-intervallet enligt Fridericia metod (QTcF) 4-6 msek; de övre 95%-iga konfidensintervallerna för alla genomsnittliga förändringar från utgångsvärdet var < 7 msek (se avsnitt 4.8).

Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling som erhöll dasatinib i kliniska studier rapporterades QTc-förlängning som en biverkning för 15 (1%) patienter. Hos tjugoen av dessa patienter (1%) var QTcF > 500 msek.

Dasatinib bör ges med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla ett förlängt QTc-intervall. Till denna kategori hör patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi, patienter med kongenital QT-förlängning, patienter som tar antiarytmika eller andra läkemedel som leder till QT-förlängning och patienter som behandlas med kumulativt höga doser av antracyklin. Hypokalemi eller hypomagnesemi bör korrigeras innan dasatinib administreras.

Hjärtbiverkningar

I en randomiserad studie, som inkluderade patienter med tidigare hjärtsjukdom, studerades dasatinib hos 519 patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas. Hos patienter som tagit dasatinib rapporterades hjärtbiverkningarna hjärtsvikt/hjärtdysfunktion samt fatal myokardinfarkt. Hjärtbiverkningar var mer frekventa hos patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom. Patienter med riskfaktorer (t. ex. hypertoni, hyperlipidemi, diabetes) eller tidigare hjärtsjukdom (t. ex. tidigare perkutan koronarintervention, dokumenterad kransartärsjukdom) bör noggrant monitoreras med avseende på kliniska tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion så som bröstsmärtor, andfåddhet och diafores.

Om dessa kliniska tecken eller symtom utvecklas, rekommenderas läkaren att avbryta administreringen av dasatinib. Efter normalisering bör en funktionell bedömning utföras innan dasatinib-behandling återupptas. Dasatinib-behandling kan återupptas på ursprunglig dosnivå vid milda/måttliga biverkningar (≤ grad 2) och på en lägre dosnivå vid svåra biverkningar (≥ grad 3) (se avsnitt 4.2). Patienter som fortsätter med behandling bör monitoreras periodiskt.

Patienter med okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom var inte inkluderade i de kliniska studierna.

Laktos

I en daglig dos på 100 mg innehåller detta läkemedel 135 mg laktosmonohydrat och i en daglig dos på 140 mg ingår 189 mg laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av dasatinib

In vitro-studier tyder på att dasatinib är ett CYP3A4-substrat. Samtidig användning av dasatinib och läkemedel som kraftigt hämmar CYP3A4 (t. ex. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir och telitromycin) kan öka exponeringen för dasatinib. Systemisk administrering av en potent CYP3A4-hämmare rekommenderas därför inte till patienter som får dasatinib.

Vid kliniskt relevanta koncentrationer var bindningen av dasatinib till plasmaproteiner cirka 96%, baserat på resultat från försök in vitro. Inga studier har gjorts för att utvärdera interaktioner mellan dasatinib och andra proteinbundna läkemedel. Möjligheten till förskjutning och dess kliniska relevans är okänd.

Aktiva substanser som kan minska plasmakoncentrationen av dasatinib

När dasatinib gavs efter 8 dagars daglig kvällsadministrering av 600 mg rifampicin, en potent CYP3A4-inducerare, minskade dasatinibs AUC med 82%. Andra läkemedel som inducerar CYP3A4-aktivitet (t. ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och naturläkemedel innehållande Hypericum perforatum (även känd som johannesört)) kan också öka metabolismen och minska koncentrationerna av dasatinib i plasma. Samtidig användning av potenta CYP3A4-inducerare och dasatinib rekommenderas därför inte. För patienter hos vilka rifampicin eller andra CYP3A4-inducerare är indicerade bör alternativa läkemedel med mindre potential för enzyminduktion användas.

Histamin-2-antagonister och protonpumpshämmare

Långvarig suppression av magsaftsutsöndring genom H₂-antagonister eller protonpumpshämmare (t. ex. famotidin och omeprazol) minskar sannolikt exponeringen för dasatinib. Administrering av famotidin 10 timmar före en enkeldos av SPRYCEL minskade exponeringen för dasatinib med 61% i en enkeldosstudie med friska försökspersoner. I en studie med 14 friska frivilliga, där en 100 mg dos av SPRYCEL administrerades 22 timmar efter 4 dagars behandling med 40 mg omeprazol (steady state), minskade AUC för dasatinib med 43% och C_max med 42%. Användning av antacida bör därför övervägas i stället för H₂-antagonister eller protonpumpshämmare hos patienter som får SPRYCEL (se avsnitt 4.4).

Antacida

Icke-kliniska data visar att dasatinibs löslighet är pH-beroende. Samtidig användning av aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxidantacida och SPRYCEL minskade AUC för en enkeldos SPRYCEL med 55% och C_max med 58% hos friska försökspersoner. Inga relevanta förändringar i koncentration av eller exponering för dasatinib kunde emellertid iakttas när antacida administrerades 2 timmar före en enkeldos av SPRYCEL. Antacida bör sålunda administreras minst 2 timmar före eller 2 timmar efter administrering av SPRYCEL (se avsnitt 4.4).

Aktiva substanser, vars plasmakoncentrationer kan förändras av dasatinib

Samtidig användning av dasatinib och ett CYP3A4-substrat kan öka exponeringen för CYP3A4-substratet. I en studie med friska försökspersoner ökade en enkeldos på 100 mg dasatinib AUC och C_max för simvastatin, ett känt CYP3A4-substrat, med 20 respektive 37%. Det kan inte uteslutas att effekten blir större efter upprepade doser av dasatinib. Därför bör CYP3A4-substrat med ett känt smalt terapeutiskt intervall (som t. ex. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller ergotalkaloider [ergotamin, dihydroergotamin]) administreras med försiktighet till personer som får dasatinib (se avsnitt 4.4).

In vitro data tyder på en potentiell risk för interaktion med CYP2C8-substrat såsom glitazoner.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med dasatinib saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

SPRYCEL skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om det används under graviditet måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Amning

Data om utsöndring av dasatinib i modersmjölk hos människa eller djur är otillräckliga/begränsade. Fysikalisk-kemiska och tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data för dasatinib tyder på utsöndring i modersmjölk och en risk för barn som ammas kan inte uteslutas.

Amning bör upphöra under behandling med SPRYCEL.

Fertilitet

Effekten av dasatinib på sperma är okänd, varför både sexuellt aktiva män och kvinnor skall använda effektiva preventivmetoder under behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Patienter bör informeras om möjliga biverkningar, som t. ex. yrsel eller dimsyn under behandling med dasatinib. Försiktighet bör därför rekommenderas vid bilkörning och användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattad säkerhetsprofil

Data som redovisas nedan avspeglar exponeringen för SPRYCEL hos 2 440 patienter i kliniska studier, inkluderande 258 patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas och 2 182 patienter med imatinibresistent eller -intolerant KML eller Ph+ ALL. I studien med nydiagnostiserade patienter hade patienterna minst 12 månaders uppföljning (startdos 100 mg en gång dagligen) och i studierna för patienter med imatinibresistent eller -intolerant KML eller Ph+ ALL hade 1 520 patienter minst 24 månaders uppföljning och 662 patienter med KML i kronisk fas minst 60 månaders uppföljning (startdos 100 mg en gång dagligen, 140 mg en gång dagligen, 50 mg två gånger dagligen eller 70 mg två gånger dagligen).

I fas III studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas var behandlingens medianduration 14 månader (intervall 0,03-24 månader) med SPRYCEL och 14 månader (intervall 0,3-26 månader) med imatinib; den genomsnittliga mediandosen var 99 mg respektive 400 mg. Behandlingens medianduration för 2 182 patienter med imatinibresistent eller -intolerant KML eller Ph+ ALL var 15 månader (intervall 0-65,6 månader). För patienter med resistent eller intolerant KML var behandlingens medianduration för patienter fortfarande i behandling (n=205) 59 månader (intervall 28-66 månader).

Av de 2 440 patienter som behandlats var 23% ≥ 65 år och 5% ≥ 75 år.

Majoriteten av de patienter som behandlats med SPRYCEL upplevde biverkningar vid något tillfälle. De flesta biverkningarna var milda till måttliga.

I fas III studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas avbröts behandlingen på grund av biverkningar hos 5% av de SPRYCEL-behandlade patienterna och hos 4% av de imatinib-behandlade patienterna. Bland patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling var frekvensen av behandlingsavbrott på grund av biverkningar vid 2 år 15% hos patienter med KML i kronisk fas för samtliga doseringar, 16% hos patienter med KML i accelererad fas, 15% hos patienter med KML i myeloid blastkris, 8% hos patienter med KML i lymfoid blastkris och 8% hos patienter med Ph+ ALL. I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med KML i kronisk fas med minst 60 månaders uppföljning, var frekvensen av behandlingsavbrott på grund av biverkningar 18% för patienter som behandlades med 100 mg en gång dagligen.

Majoriteten av imatinibintoleranta patienter med KML i kronisk fas tolererade behandling med SPRYCEL. I kliniska studier med 24 månaders uppföljning på patienter med KML i kronisk fas utvecklade 10 av 215 imatinibrestistenta patienter samma icke-hematologiska toxicitetsgrad, 3 eller 4, med SPRYCEL som vid tidigare behandling med imatinib. Genom dosreduktion kunde 8 av dessa 10 patienter fortsätta behandlingen med SPRYCEL.

De oftast rapporterade biverkningarna hos SPRYCEL-behandlade patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas var vätskeretention (inklusive pleurautgjutning) (19%), diarré (17%), huvudvärk (12%), utslag (11%), muskuloskeletal smärta (11%), illamående (8%), trötthet (8%), myalgi (6%), kräkningar (5%) och muskelinflammation (4%). De oftast rapporterade biverkningarna hos SPRYCEL-behandlade patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling var vätskeretention (inklusive pleurautgjutning), diarré, huvudvärk, illamående, hudutslag, dyspné, blödning, trötthet, muskuloskeletal smärta, infektion, kräkning, hosta, buksmärta och feber. Läkemedelsrelaterad febril neutropeni rapporterades hos 5% av de SPRYCEL-behandlade patienterna med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling.

I kliniska studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling, rekommenderades att behandling med imatinib upphörde minst 7 dagar innan behandling med SPRYCEL påbörjades.

Tabulerad sammanfattning av biverkningar

Följande biverkningar, med undantag för laboratorieavvikelser, rapporterades hos patienter som deltog i kliniska studier med SPRYCEL samt efter att SPRYCEL introducerades på marknaden (tabell 2). Dessa biverkningar presenteras efter organsystemklass och frekvens. Frekvensen definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 2: Tabulerad sammanfattning av biverkningar
Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	infektion (inklusive bakteriell, viral, svamp och icke-specificerad)
Vanliga	lunginflammation (inklusive bakteriell, viral och svamporsakad), infektion/inflammation i övre luftvägarna, herpesvirusinfektion, enterokolit, sepsis (ibland med dödlig utgång)
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Mindre vanliga	tumörlys-syndrom (TLS)
Blodet och lymfsystemet
Vanliga	febril neutropeni, pancytopeni
Sällsynta	pure red cell aplasia
Immunsystemet
Mindre vanliga	överkänslighet (inklusive erythema nodosum)
Metabolism och nutrition
Vanliga	anorexi, aptitstörningar, hyperurikemi
Mindre vanliga	hypoalbuminemi
Psykiska störningar
Vanliga	depression, sömnlöshet
Mindre vanliga	ångest, förvirring, labil affekt, minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	huvudvärk
Vanliga	neuropati (inklusive perifer neuropati), yrsel, smakförändring, somnolens
Mindre vanliga	CNS-blödning^*a, synkope, tremor, amnesi
Sällsynta	cerebrovaskulär insult, transitorisk ischemisk attack, krampanfall, optikusneurit, paralys av 7:e kranialnerven
Ögon
Vanliga	synrubbningar (inklusive synstörning, dimsyn och nedsatt synskärpa), torrögdhet
Mindre vanliga	konjunktivit
Sällsynta	synnedsättning
Öron och balansorgan
Vanliga	tinnitus
Mindre vanliga	vertigo
Hjärtat
Vanliga	hjärtsvikt/hjärtdysfunktion^b, perikardiell utgjutning, arytmi (inklusive takykardi), hjärtklappning
Mindre vanliga	myokardinfarkt (ibland med dödlig utgång), EKG QT-förlängning, perikardit, ventrikulär arytmi (inklusive ventrikulär takykardi) angina pectoris, kardiomegali
Sällsynta	lunghjärta, myokardit, akut koronarsyndrom
Ingen känd frekvens	förmaksflimmer/förmaksfladder
Blodkärl
Mycket vanliga	blödning^c
Vanliga	hypertoni, blodvallning
Mindre vanliga	hypotoni, tromboflebit
Sällsynta	livedo reticularis
Ingen känd frekvens	trombos/emboli (inklusive pulmonell emboli, djup ventrombos)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	pleurautgjutning*, dyspné
Vanliga	hosta, lungödem, pulmonell hypertoni, lunginfiltration, pneumonit
Mindre vanliga	bronkialspasm, astma
Sällsynta	ARDS
Ingen känd frekvens	interstitiell lungsjukdom, pulmonell arteriell hypertension (prekapillär pulmonell arteriell hypertension)
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	diarré, kräkningar, illamående, buksmärta
Vanliga	gastrointestinal blödning*, kolit (inklusive neutropen kolit), gastrit, slemhinneinflammation (inklusive mukosit/stomatit), dyspepsi, utspänd buk, förstoppning, mjukvävnadssjukdom i munnen
Mindre vanliga	pankreatit, sår i övre magtarmkanalen, esofagit, ascites*, anal fissur, dysfagi
Sällsynt	proteinförlorande gastroenteropati
Ingen känd frekvens	dödlig gastrointestinal blödning*
Lever och gallvägar
Mindre vanliga	hepatit, kolecystit, kolestas
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	hudutslag^d
Vanliga	alopeci, dermatit (inklusive eksem), pruritus, akne, torr hud, urticaria, hyperhidros
Mindre vanliga	akut febril neutrofil dermatos, fotosensibiliseringsreaktion, pigmentrubbning, pannikulit, hudsår, bullösa sjukdomar, nagelsjukdomar, palmo-plantar erytrodysestesisyndrom
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	muskeloskelatal smärta
Vanliga	artralgi, myalgi, muskelsvaghet, muskuloskeletal stelhet, muskelkramp
Mindre vanliga	rabdomyolys, muskelinflammation
Sällsynta	tendonit
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga	njursvikt, täta urinträngningar, proteinuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga	gynekomasti, oregelbunden menstruation
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället
Mycket vanliga	vätskeretention, trötthet, ytligt ödem^e, feber
Vanliga	asteni, smärta, bröstsmärta, generaliserat ödem*, frossbrytningar
Mindre vanliga	sjukdomskänsla, temperaturintolerans
Undersökningar
Vanliga	viktminskning, viktökning
Mindre vanliga	ökning av kreatinfosfokinas i blod
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Vanliga	kontusion

^a Inkluderar cerebralt hematom, cerebral blödning, extraduralt hematom, intrakraniell blödning, hemorragisk stroke, subaraknoidal blödning, subduralt hematom och subdural blödning.

^b Inkluderar ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kardiomyopati med eller utan hjärtsvikt, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt.

^c Exkluderar gastrointestinal blödning och CNS-blödning: Dessa biverkningar är rapporterade under magtarmkanalens organklass respektive centrala och perfiera nervsystemets organklass.

^d Inkluderar läkemedelsutslag, erytem, erythema multiforme, erytros, exfoliativa utslag, generaliserat erytem, genitala utslag, värmeutslag, milia, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, papulära utslag, kliande utslag, pustulära utslag, vesikulära utslag, hudexfoliering, hudirritation och vesikulär urtikaria.

^e Inkluderar öronsvullnad, bilaterala fotödem, svullnad i nedre extremiteterna, konjunktivalt ödem, ögonödem, ögonsvullnad, ögonlocksödem, ansiktsödem, genital svullnad, gravitationsödem, ödem på incisionstället, läppödem, lokaliserat ödem, makulärt ödem, genitalödem, munödem, perifert ödem, orbitalt ödem, penilt ödem, periorbitalt ödem, pittingödem, skrotumödem, hudsvullnad, ansiktssvullnad och tungödem.

* För ytterligare detaljer, se "Beskrivning av utvalda biverkningar".

Beskrivning av utvalda biverkningar

Myelosuppression

Behandling med SPRYCEL är förknippad med anemi, neutropeni och trombocytopeni. Dessa biverkningar uppträder oftare hos patienter med KML i framskriden fas eller Ph+ ALL än hos patienter med KML i kronisk fas (se avsnitt 4.4).

Blödning

Olika typer av läkemedelsrelaterade blödningar, från petekier och epistaxis till gastrointestinal blödning och CNS-blödning av grad 3 eller 4, rapporterades hos patienter som tog SPRYCEL (se avsnitt 4.4). I fas III studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas fick 1 patient (< 1%) som behandlats med SPRYCEL blödningar av grad 3. I kliniska studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling, inträffade svår CNS-blödning hos < 1% av patienterna. Åtta fall hade dödlig utgång och 6 av dem var förknippade med trombocytopeni av CTC-grad 4. Gastrointestinal blödning av grad 3 eller 4 inträffade hos 4% av patienterna med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling och krävde i allmänhet behandlingsavbrott och transfusioner. Annan blödning av grad 3 eller 4 inträffade hos 2% av patienterna med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling. De flesta blödningsrelaterade händelser hos dessa patienter var förknippade med trombocytopeni av grad 3 eller 4. Dessutom indikerar trombocytanalyser in vitro och in vivo att SPRYCEL är en reversibel hämmare av trombocytaktivering (se avsnitt 4.4).

Vätskeretention

Diverse biverkningar, som t. ex. pleurautgjutning, ascites, lungödem och perikardiell utgjutning med eller utan ytligt ödem kan kollektivt beskrivas som "vätskeretention". I studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades pleurautgjutning av grad 1 och 2 hos 26 patienter (10%) som behandlats med SPRYCEL. Mediantiden till debut var 28 veckor (intervall 4-88 veckor). Mediandurationen av pleurautgjutning var 50 dagar (intervall 5-585 dagar). Denna reaktion var oftast reversibel och kontrollerades genom att avbryta SPRYCEL-behandlingen samt använda diuretika eller andra lämpliga understödjande vårdinsatser (se avsnitt 4.2 och 4.4). Bland dasatinib-behandlade patienter med pleurautgjutning hade 73% dosavbrott med en medianduration på 15 dagar (6-56 dagar). Hos 31% minskades dosen. Dessutom fick 46% samtidig diuretikabehandling (medianduration 64 dagar) och 27% samtidig kortikosteroidbehandling (medianduration 29 dagar). En enda patient genomgick terapeutisk thorakocentes. Med lämplig medicinsk vård kunde 23% (88% av de med pleurautgjutning) fortsätta med SPRYCEL och effekten påverkades inte (92% uppnådde ett fullständigt cytogenetiskt svar). Andra biverkningar relaterade till vätskeretention som rapporterades hos patienter som behandlades med SPRYCEL var ytligt lokaliserade ödem (9%) och generaliserat ödem (2%). Hjärtsvikt/hjärtdysfunktion, perikardiell utgjutning, pulmonell hypertoni och lungödem rapporterades också hos < 2% av patienterna.

Användning av SPRYCEL är förknippad med vätskeretention av grad 3 eller 4 hos 11% av patienterna med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling. Pleurautgjutning och perikardiell utgjutning av grad 3 eller 4 rapporterades hos 7% respektive 2% av patienterna. Tillståndet förbättrades till grad 0-2 för 87% av patienterna med perikardiell utgjutning av grad 3 eller 4. Ascites och generaliserat ödem av grad 3 eller 4 rapporterades hos < 1%. En procent av patienterna fick lungödem av grad 3 eller 4. Fall av vätskeretention hanterades på sedvanligt sätt med understödjande vårdinsatser som inkluderade diuretika eller kortvariga steroidkurer.

Pulmonell arteriell hypertension (PAH)

PAH (prekapillär pulmonell arteriell hypertension konfirmerad genom högersidig hjärtkateterisering) har efter marknadsintroduktionen rapporterats som en biverkan vid dasatinib-behandling. PAH rapporterades i dessa fall efter initiering av dasatinib-behandling men även efter mer än ett års behandling. Patienter som under dasatinib-behandling rapporterades ha PAH hade oftast annan samtidig läkemedelsbehandling eller andra komorbiditeter i tillägg till den underliggande maligniteten. Förbättringar i hemodynamiska och kliniska parametrar har observerats för dasatinib-behandlade patienter med PAH efter avslutad dasatinib-behandling.

QT-förlängning

I fas III studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas hade 1 av de SPRYCEL-behandlade patienterna (< 1%) en QTcF > 500 msek (se avsnitt 4.4).

I 5 kliniska fas II studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling togs upprepade EKG, vid definierade tidpunkter före och under behandling, på 865 patienter som behandlades med SPRYCEL 70 mg två gånger dagligen. Proverna analyserades centralt. QT intervallet korrigerades för hjärtfrekvensen enligt Fridericia-metoden. Vid samtliga tidpunkter efter dosering på dag 8 var förändringen i QTcF-intervall i medeltal 4-6 msek från utgångsvärdet, med 95% övre konfidensintervall < 7 msek. Av de 2 182 patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling som fick SPRYCEL i kliniska studier, rapporterades QTc-förlängning som en biverkan hos 15 (1%) patienter. Tjugoen patienter (1%) hade en QTcF > 500 msek (se avsnitt 4.4).

Hjärtbiverkningar

Patienter med riskfaktorer eller tidigare hjärtsjukdom bör monitoreras noggrant med avseende på tecken eller symtom som tyder på hjärtdysfunktion och bör utredas och behandlas på lämpligt sätt (se avsnitt 4.4).

I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med KML i kronisk fas med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling (median behandlingstid 23 månader) var incidensen av pleurautgjutning och hjärtsvikt/hjärtdysfunktion lägre hos patienter som behandlades med SPRYCEL 100 mg en gång dagligen än hos de som behandlades med SPRYCEL 70 mg två gånger dagligen (tabell 3a). Även myelosuppression rapporterades mindre ofta med doseringen 100 mg en gång dagligen (se Laboratorietestavvikelser nedan).

Tabell 3a: Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien: KML i kronisk fas (minst 24 månaders uppföljning)
	100 mg en gångdagligen		140 mg en gång dagligen^a		50 mg två gånger dagligen^a		70 mg två gånger dagligen^a
	n = 165		n = 163		n = 167		n = 167
	Alla grader	Grad 3/4	Alla grader	Grad 3/4	Alla grader	Grad 3/4	Alla grader	Grad 3/4

Rekom-men- derad termi- nologi	Procent (%) patienter
Diarré	27	2	30	4	31	2	27	4
Vätske- reten- tion	34	4	40	7	37	5	40	10
Ytligt ödem	18	0	17	1	19	0	19	1
Pleuraut- gjutning	18	2	26	5	24	4	24	5
Generali- serat ödem	3	0	5	0	0	0	2	0
Hjärt- svikt/ Hjärt- dys- funktion^b	0	0	4	1	1	1	5	3
Peri- kardiell utgjut- ning	2	1	6	2	5	2	2	1
Lung- ödem	0	0	0	0	1	1	3	1
Pul- monell hyper- toni	0	0	1	0	1	0	1	1
Blöd- ning	11	1	14	1	10	4	16	2
Gastro intestinal blödning	2	1	2	0	5	3	4	2

^a Ej rekommenderad startdos av SPRYCEL för KML i kronisk fas (se avsnitt 4.2).

^b Inkluderar ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kardiomyopati med eller utan hjärtsvikt, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt.

För doseringen 100 mg en gång dagligen och med minst 60 månaders uppföljning finns kumulativa säkerhetsdata. Då det i studiens övriga tre armarna var tillåtet att byta till doseringen 100 mg en gång dagligen är säkerhetsresultaten för dess grupper liknande de för 100 mg dagligen. Bland patienterna som behandlades med startdosen 100 mg en gång dagligen var de kumulativa frekvenserna av många biverkningar (alla grader) identiska efter 2 och 5 år, inklusive hjärtsvikt/hjärtdysfunktion, perikardiell utgjutning, lungödem, pulmonell hypertoni, gastrointestinal blödning (se tabell 3a för biverkningsdata), eller mycket lika som för diarré (27% vs. 28%) och generaliserat ödem (3% vs. 4%). Biverkningar (alla grader) som fortsatte att uppträda hos patienter behandlade med 100 mg en gång dagligen vid 2 och 5 år inkluderade allmän vätskeretention (34% vs. 42%), lunginfiltration (18% vs. 24%) och ytligt ödem (18% vs. 21%). För patienter behandlade med 100 mg en gång dagligen var frekvensen lunginfiltration av grad 3 eller 4 vid 2 och 5 år 2% respektive 4%.

I fas III dosoptimeringsstudien på patienter med KML i avancerad fas och Ph+ ALL (med median behandlingstid på 14 månader för KML i accelererad fas, på 3 månader för myeloisk blastisk KML, på 4 månader för lymfoid blastisk KML och på 3 månader för Ph+ ALL), rapporterades vätskeretention (pleurautgjutning och perikardiell utgjutning) mindre ofta hos patienter som behandlades med SPRYCEL 140 mg en gång dagligen än hos de som behandlades med 70 mg två gånger dagligen (tabell 3b).

Tabell 3b: Utvalda biverkningar som rapporterades i fas III dosoptimeringsstudien: KML i avancerad fas och Ph+ALL
	140 mg en gång dagligen		70 mg två gånger dagligen^a
	n = 304		n = 305
	Alla grader	Grad 3/4	Alla grader	Grad 3/4
	Procent (%) patienter
Rekommen- derad terminologi	Procent (%) patienter
Diarré	28	3	29	4
Vätskeretention	33	7	43	11
Ytligt ödem	15	< 1	19	1
Pleurautgjutning	20	6	34	7
Generaliserat ödem	2	0	3	1
Hjärtsvikt/ Hjärtdysfunktion^b	1	0	2	1
Perikardiell utgjutning	2	1	6	2
Lungödem	1	1	3	1
Ascites	0	0	1	0
Pulmonell hypertoni	0	0	1	< 1
Blödning	23	8	27	7
Gastrointestinal blödning	8	6	12	6

^a Ej rekommenderad startdos av SPRYCEL för avancerad fas av KML och Ph+ ALL (se avsnitt 4.2).

^b Inkluderar ventrikulär dysfunktion, hjärtsvikt, kronisk hjärtsvikt, kardiomyopati med eller utan hjärtsvikt, diastolisk dysfunktion, nedsatt ejektionsfraktion och ventrikulär svikt.

Laboratorietestavvikelser

Hematologi

I fas III studien på patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas, rapporterades följande laboratorieavvikelser av grad 3 eller 4 hos patienter som behandlats med SPRYCEL: neutropeni (21%), trombocytopeni (19%) och anemi (10%).

Generellt återhämtade sig SPRYCEL-behandlade patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas från myelosuppression av grad 3 eller 4 efter kortare dosavbrott och/eller dosminskning; 1,6% av patienterna avbröt behandlingen permanent.

Hos patienter med KML med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling var förekomsten av cytopeni (trombocytopeni, neutropeni och anemi) konsekvent. Förekomsten av cytopeni var emellertid även tydligt beroende av sjukdomsfasen. Frekvensen av hematologiska avvikelser av grad 3 eller 4 presenteras i tabell 4.

Tabell 4: Hematologiska laboratorieavvikelser av CTC-grad 3/4 i kliniska studier på patienter med resistens eller intolerans mot tidigare imatinib-behandling
	Kronisk fas	Accelererad fas	Myeloid blastkris		Lymfoid blastfas och
	(n= 1 150)	(n= 502)	(n= 280)		Ph+ ALL
					(n= 250)
	Procent (%) patienter
Hematologiska parametrar
Neutropeni	48	69	80	79
Trombocytopeni	42	72	82	78
Anemi	19	55	75	46
CTC-grader: neutropeni (Grad 3 ≥ 0,5–1,0 × 10⁹/l, Grad 4 < 0,5 × 10⁹/l); trombocytopeni (Grad 3 ≥ 25–< 50 × 10⁹/l, Grad 4 < 25 × 10⁹/l); anemi (hemoglobin Grad 3 ≥ 65 – < 80 g/l, Grad 4 < 65 g/l).

Hos patienter behandlade med 100 mg en gång dagligen var den kumulativa frekvensen av cytopenier av grad 3 eller 4 liknande vid 2 och 5 år; neutropeni (35% vs. 36%), trombocytopeni (23% vs. 24%) och anemi (13% vs. 13%).

Hos patienter med myelosuppression av grad 3 eller 4 skedde i allmänhet en återhämtning efter korta dosavbrott och/eller dosminskningar. Hos 5% av patienterna seponerades behandlingen helt. De flesta patienterna fortsatte behandlingen utan ytterligare tecken på myelosuppression.

Biokemi (2 års uppföljning)

I studien med nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas rapporterades hypofosfatemi av grad 3 eller 4 hos 4% av de SPRYCEL-behandlade patienterna. Förhöjningar av transaminaser, kreatinin och bilirubin av grad 3 eller 4 rapporterades hos ≤ 1% av patienterna. Inga avbrott i SPRYCEL-behandlingen skedde på grund av dessa biokemiska laboratorieparametrar.

Förhöjda transaminas- eller bilirubinvärden av grad 3 eller grad 4 rapporterades hos < 1% av patienterna med KML i kronisk fas (resistenta eller intoleranta mot imatinib), men förhöjda värden rapporterades med en ökad frekvens på 1 till 7% hos patienter med KML i avancerad fas och Ph+ ALL. Tillstånden hanterades vanligtvis med minskad dos eller behandlingsuppehåll. I fas III dosoptimeringsstudien, rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos ≤ 1% av patienterna med KML i kronisk fas med en liknande låg incidens i de fyra behandlingsgrupperna. I fas III dosoptimeringsstudien rapporterades transaminas- eller bilirubinförhöjningar av grad 3 eller 4 hos 1–4% av patienterna med KML i avancerad fas och Ph+ALL i alla behandlingsgrupper.

Cirka 5% av de SPRYCEL-behandlade patienter som hade normala utgångsnivåer upplevde övergående hypokalcemi av grad 3 eller 4 vid något tillfälle under studiens gång. I regel fanns inget samband mellan minskat kalcium och kliniska symtom. Patienter som utvecklade hypokalcemi av grad 3 eller grad 4 återhämtade sig ofta med perorala kalciumtillskott. Grad 3 eller 4 hypokalcemi, hypokalemi och hypofosfatemi rapporterades hos patienter med KML i alla faser men det rapporterades med en ökad frekvens hos patienter med KML i myeloid eller lymfoid blastkris och Ph+ ALL. Grad 3 eller 4-förhöjningar i kreatinin rapporterades hos < 1% av patienterna med KML i kronisk fas och rapporterades med en ökad frekvens hos 1 till 4% av patienterna med KML i avancerad fas.

Andra speciella populationer

Trots att säkerhetsprofilen av SPRYCEL hos den äldre populationen liknade den hos den yngre populationen, är patienter som är 65 år eller äldre mer benägna att utveckla vätskeretention och dyspné och bör därför monitoreras noggrant (se avsnitt 4.4).

4.9 Överdosering

Erfarenhet av överdosering med SPRYCEL i kliniska studier är begränsad till enstaka fallbeskrivningar. En överdos på 280 mg per dag i en vecka rapporterades för två patienter och båda utvecklade en signifikant minskning av antalet trombocyter. Då dasatinib är förknippat med grad 3 eller 4 myelosuppression (se avsnitt 4.4), skall patienter som har intagit mer än den rekommenderade dosen övervakas noggrant för eventuell myelosuppression och ges lämplig understödjande behandling.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska medel, proteinkinashämmare, ATC-kod: L01XE06

Dasatinib hämmar aktiviteten av BCR-ABL-kinaset och gruppen av SRC-kinaser samt ett antal andra onkogena kinaser, inklusive c-KIT, efrin (EPH) receptorkinaser och PDGFβ-receptor. Dasatinib är en potent, subnanomolar hämmare av BCR-ABL-kinaset med potens i koncentrationen 0,6-0,8 nM. Den binder till både inaktiva och aktiva konformationer av BCR-ABL-enzymet.

In vitro är dasatinib aktiv i leukemiska cellinjer som representerar varianter av imatinibkänslig och imatinibresistent sjukdom. Dessa icke-kliniska studier visar att dasatinib kan övervinna imatinib-resistens som orsakats av överuttryck av BCR-ABL, mutationer i BCR-ABL:s kinasdomän, aktivering av alternativa signalbanor som involverar SRC-kinaserna (LYN, HCK) och överuttryck av en multidrogresistansgen. Dasatinib hämmar dessutom SRC-kinaser vid subnanomolära koncentrationer.

In vivo förhindrade dasatinib, i olika experiment med musmodeller av KML, progressionen av KML i kronisk fas till blastkris och förlängde överlevnaden hos möss med patientgenererade KML-cellinjer som odlats på olika ställen, inklusive det centrala nervsystemet.

Klinisk effekt och säkerhet

I fas I-studien observerades hematologiska och cytogenetiska svar i alla faser av KML, och Ph+ ALL, hos de första 84 patienterna som fick behandling och uppföljning i upp till 27 månader. Svaren var varaktiga i alla faser av KML och vid Ph+ ALL.

Fyra enarmade, okontrollerade, öppna fas II-studier genomfördes för att undersöka dasatinibs säkerhet och effekt hos patienter med KML i kronisk fas, accelererad fas och myeloid blastkris, som antingen var resistenta eller intoleranta mot imatinib. En randomiserad icke-jämförande studie genomfördes med patienter i kronisk fas med terapisvikt på initial behandling med 400 eller 600 mg imatinib. Startdosen av dasatinib var 70 mg två gånger dagligen. Dosjustering tilläts för att förbättra effekten eller hantera toxiciteten (se avsnitt 4.2).

Två randomiserade, öppna fas III studier genomfördes för att undersöka effekten av dasatinib administrerad en gång dagligen jämfört med dasatinib administrerad två gånger dagligen. Dessutom genomfördes en öppen, randomiserad, jämförande fas III-studie på vuxna patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas.

Dasatinibs effekt grundar sig på de hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenserna.

Svarsdurationen och den beräknade överlevnadsfrekvensen ger ytterligare bevis för dasatinibs kliniska effekt.

Totalt 2 440 patienter utvärderades i kliniska studier; 23% av dessa var ≥ 65 år och 5% var ≥ 75 år.

Kronisk fas av KML - Nydiagnostiserade

En internationell, öppen, multicenter, randomiserad, jämförande fas III-studie genomfördes hos vuxna patienter med nydiagnostiserad KML i kronisk fas. Patienterna randomiserades att antingen få SPRYCEL 100 mg en gång dagligen eller imatinib 400 mg en gång dagligen. Det primära effektmåttet var frekvensen av bekräftat fullständigt cytogenetiskt svar (confirmed Complete Cytogenetic Response = cCCyR) inom 12 månader. Det sekundära effektmåttet inkluderade tid i cCCyR (mått på svarets varaktighet), tid till cCCyR, frekvensen av betydande molekylärt svar (Major Molecular Response = MMR), tid till MMR, progressionsfri överlevnad (progression free survival = PFS) och total överlevnad (overall survival = OS). Andra relevanta effektresultat inkluderade frekvensen av CCyR och fullständigt molekylärt svar (Complete Molecular Response = CMR). Studien pågår.

Totalt randomiserades 519 patienter till en behandlingsgrupp: 259 till SPRYCEL och 260 till imatinib. De två behandlingsgruppernas karaktäristik vid ursprungsvärdet var välbalanserat, med hänsyn till ålder (medianålder var 46 år för SPRYCEL gruppen och 49 år för imatinib-gruppen, där 10% respektive 11% av patienterna var 65 år eller äldre), kön (kvinnor 44% respektive 37%) och ras (vita 51% respektive 55%; asiater 42% respektive 37%). Vid ursprungsvärdet var fördelningen av Hasford Score liknande mellan SPRYCEL gruppen och imatinib-gruppen (låg risk: 33% respektive 34%; måttlig risk: 48% respektive 47%; hög risk: 19% respektive 19%). Vid minst 12 månaders uppföljning fick 85% av patientena randomiserade till SPRYCEL gruppen och 81% av patienterna randomiserade till imatinib-gruppen fortfarande första linjens behandling. Avbrott inom 12 månader på grund av sjukdomsprogression förekom hos 3% av SPRYCEL behandlade patienter och 5% av imatinib-behandlade patienter.

Efter minst 24 månaders uppföljning fick 77% av patienterna randomiserade till SPRYCEL-gruppen och 75% av patienterna randomiserade till imatinib-gruppen fortfarande första linjens behandling. Avbrott inom 24 månader på grund av sjukdomsprogression förekom hos 5% av SPRYCEL-behandlade patienter och 7% av imatinib-behandlade patienter.

Effektresultaten presenteras i tabell 5. En statistiskt signifikant högre andel patienter i SPRYCEL-gruppen uppnådde ett cCCyR inom de 12 första behandlingsmånaderna jämfört med patienter i imatinib-gruppen. Effekten av SPRYCEL demonstrerades konsekvent mellan olika subgrupper inklusive ålder, kön och Hasford Score vid ursprungsvärdet.


Tabell 5:	Effektresultat hos nydiagnostiserade patienter med KML i kronisk fas
	Sprycel n=259	imatinib n=260	p-värde
Svarsfrekvens (95% KI)
Cytogenetiskt svar Inom 12 månader
cCCyR^a	76,8% (71,2–81,8)	66,2% (60,1–71,9)	p< 0,007*
CCyR^b	85,3% (80,4-89,4)	73,5% (67,7-78,7)	-
Inom 24 månader
cCCyR^a	80,3%	74,2%	-
Betydande molekylärt svar (MMR)^c
12 månader	52,1% (45,9–58,3)	33,8% (28,1–39,9)	p< 0,00003*
24 månader	64,5% (58,3–70,3)	50% (43,8–56,2)	-
	Hazard ratio Inom 12 månader (99,99% KI)
Tid till cCCyR	1,55 (1,0-2,3)		p< 0,0001*
Tid till MMR	2,01 (1,2-3,4)		p< 0,0001*
Varaktighet av cCCyR	0,7 (0,4-1,4)		p< 0,035
	Inom 24 månader (95% KI)
Tid till cCCyR	1,49 (1,22-1,82)		-
Tid till MMR	1,69 (1,34-2,12)		-
Varaktighet av cCCyR	0,77 (0,55-1,10)		-
^aBekräftat fullständigt cytogenetiskt svar (cCCyR) definieras som ett svar noterat vid två, på varandra följande, tillfällen (minst 28 dagar emellan). ^b Fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) baseras på en enda cytogenetisk utvärdering av benmärg. ^c Betydande molekylärt svar (vid en given tidpunkt) definierades som BCR ABL förhållanden ≤ 0,1% med RQ PCR av perifera blodprover standardiserade efter den internationella skalan. Dessa är kumulativa frekvenser med kortast uppföljningstid för det specificerade tidsintervallet. *Justerad för Hasford Score och indikerad statistisk signifikans vid en förutbestämd nominell nivå av signifikans. KI = konfidensintervall

Hos patienter med bekräftat CCyR var mediantid till cCCyR, vid 24 månaders uppföljning, 3,1 månader hos SPRYCEL-gruppen och 5,7 månader hos imatinibgruppen. Hos patienter med ett MMR var mediantiden till MMR, vid 24 månaders uppföljning, 8,8 månader hos SPRYCEL-gruppen och 12,1 månader hos imatinibgruppen. Dessa resultat överensstämmer med de vid 12 månader.

Bild 1: Kaplan-Meier beräkningar av tiden till betydande molekylärt svar (MMR)


GRUPP	# SVARANDE / # RANDOMISERADE	HAZARD RATIO (95% KI)
DASATINIB	167/259
IMATINIB	130/260
DASATINIB ÖVER IMATINIB		1.69 (1.34 - 2.12)

Frekvensen av cCCyR hos SPRYCEL-gruppen respektive imatinib-gruppen var inom 3 månader (54% respektive 30%), 6 månader (70% respektive 56%), 9 månader (75% respektive 63%) och 24 månader (80% respektive 74%), lika med det primära effektmåttet. Frekvensen av MMR hos SPRYCEL-gruppen respektive imatinib-gruppen var inom 3 månader (8% respektive 0,4%), 6 månader (27% respektive 8%), 9 månader (39% respektive 18%), 12 månader (46% respektive 28%) och 24 månader (64% respektive 46%), också lika med det primära effektmåttet. Av de patienter som uppnådde MMR vid 12 månader så behöll 97% av SPRYCEL-gruppen och 92,4% av imatinib-gruppen sitt MMR vid 24 månader.

Andelen patienter som som uppnådde ett BCR-ABL-förhållande av ≤ 0,01% (4-log minskning) vid en given tidpunkt var högre i SPRYCEL gruppen jämfört med imatinib-gruppen (29,7% jämfört med 19,2%). Andelen patienter som som uppnådde ett BCR-ABL-förhållande av ≤ 0,0032% (4,5 log minskning) vid en given tidpunkt var högre i SPRYCEL-gruppen jämfört med imatinib-gruppen (18,1% jämfört med 8,8%).

I varje riskgrupp, enligt Hasford Score, var frekvensen av MMR, vid en given tidpunkt, högre i SPRYCEL-gruppen jämfört med imatinib-gruppen (låg risk: 73% respektive 56%; intermediär risk 61% respektive 50%; hög risk 57% respektive 38%).

Progression definierades som ökning av vita blodceller trots lämplig behandling, förlust av CHR, delvis CyR eller CCyR, progression till accelererad fas eller blastkris, eller död. Den uppskattade 24 månaders PFS-frekvensen var 93,7% (KI: 90,6%-96,8%) för dasatinib-gruppen och 92,1% (KI: 88,6%-95,6%) för imatinib-gruppen. Vid 24 månader hade mindre än hälften av de dasatinib-behandlade patienterna (n = 6; 2,3%), jämfört med (n = 13; 5%) de imatinib-behandlade patienterna, övergått i accelererad fas eller blastkris. Den uppskattade överlevnadsfrekvensen vid 24 månader var 95,3% (KI: 92,7%-97,9%) för dasatinib-behandlade patienter och 95,2% (KI: 92,6-97,9%) för imatinib-behandlade patienter.

För nydiagostiserade patienter med KLM i kronisk fas, med minst 24 månaders uppföljning, är säkerheten med dasatinib överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen (se avsnitt 4.4 och 4.8).

KML i kronisk fas - Resistens eller intolernas vid tidigare imatinib-behandling

Två kliniska studier genomfördes med patienter som var resistenta eller intoleranta mot imatinib; det primära effektmåttet i dessa studier vad gäller läkemedelseffekt var betydande cytogenetiskt svar (Major Cytogenetic Response = MCyR):

1- En öppen, randomiserad, icke-jämförande multicenterstudie genomfördes hos patienter med terapisvikt på initial behandling med 400 eller 600 mg imatinib. De randomiserades (2:1) till antingen dasatinib (70 mg två gånger dagligen) eller imatinib (400 mg två gånger dagligen). Crossover till den andra behandlingsarmen var tillåten om patienterna visade tecken på sjukdomsprogress eller intolerans som inte kunde hanteras med dosjustering. Det primära effektmåttet var MCyR vid 12 veckor. Resultat finns tillgängliga för 150 patienter: 101 randomiserades till dasatinib och 49 till imatinib (alla resistenta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till randomisering var 64 månader hos dasatinib-gruppen och 52 månader hos imatinib-gruppen. Alla som deltog i studien hade genomgått omfattande behandling före studiestart. Fullständigt hematologiskt svar (CHR) på imatinb hade tidigare uppnåtts hos 93% av den totala patientpopulationen. Ett MCyR på imatinib uppnåddes hos 28% av patienterna i dasatinib-armen och 29% av patienterna i imatinib-armen före studiens början.

Behandlingens medianduration var 23 månader för dasatinib (med 44% av patienterna hittills behandlade i > 24 månader) och 3 månader för imatinib (med 10% av patienterna hittills behandlade i > 24 månader). Nittiotre procent av patienterna i dasatinib-armen och 82% av patienterna i imatinib-armen uppnådde CHR före crossover.

Efter 3 månader erhölls MCyR oftare hos patienterna i dasatinib-armen (36%) än hos patienterna i imatinib-armen (29%). Noterbart är att 22% av patienterna rapporterade ett fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) i dasatinib-armen, medan enbart 8% uppnådde CCyR i imatinib-armen. Med längre behandling och uppföljning (median på 24 månader) uppnåddes MCyR hos 53% av de dasatinib-behandlade patienterna (CCyR hos 44%) och hos 33% av de imatinib-behandlade patienterna (CCyR hos 18%) före crossover. Hos patienter som hade behandlats med imatinib 400 mg före studiestart uppnåddes MCyR hos 61% av patienterna i dasatinib-armen och hos 50% av patienterna i imatinib-armen. Baserat på Kaplan-Meier beräkningar var andelen patienter som bibehöll MCyR i 1 år 92% (95% KI: [85%-100%]) för dasatinib (CCyR 97%, 95% KI: [92%-100%]) och 74% (95% KI: [49%-100%]) för imatinib (CCyR 100%). Andelen patienter som bibehöll MCyR i 18 månader var 90%(95% KI: [82%-98%]) för dasatinib (CCyR 94%, 95% KI: [87%-100%]) och 74% (95% KI: [49%-100%]) för imatinib (CCyR 100%).

Baserat på Kaplan-Meier beräkningar var andelen patienter som hade progressionsfri överlevnad (PFS) i 1 år 91% (95% KI: [85%-97%]) för dasatinib och 73% (95% KI: [54%-91%]) för imatinib. Andelen patienter som hade progressionsfri överlevnad (PFS) i 2 år var 86% (95% KI: [78%-93%]) för dasatinib och 65% (95% KI: [43%-87%]) för imatinib.

Totalt 43% av patienterna i dasatinib-armen och 82% i imatinib-armen sviktade på behandlingen definierat som sjukdomsprogress eller crossover till den andra behandlingsarmen (bristande svar, intolerans mot studieläkemedlet, etc).

Frekvensen av betydande molekylärt svar (definierat som andel BCR-ABL/kontroll-transkript > 0.1% analyserat med RQ-PCR i perifert blod före crossover var 29% för dasatinib och 12% för imatinib.

2- En öppen, enarmad multicenterstudie genomfördes med patienter som var resistenta eller intoleranta mot imatinib (dvs patienter som upplevde signifikant toxicitet under behandlingen med imatinib, vilket hindrade fortsatt behandling).

Totalt 387 patienter fick dasatinib 70 mg två gånger dagligen (288 resistenta och 99 intoleranta). Mediantiden från diagnos till behandlingsstart var 61 månader. Den övervägande delen av patienterna (53%) hade fått tidigare behandling med imatinib i mer än tre år. De flesta av de resistenta patienterna (72%) hade fått > 600 mg imatinib. Förutom imatinib hade 35% av patienterna tidigare fått cytostatika, 65% hade tidigare fått interferon och 10% hade tidigare fått stamcellstransplantation. Trettioåtta procent av patienterna hade initialt mutationer kända för att medföra resistens mot imatinib. Mediandurationen för behandlingen med dasatinib var 24 månader, 51% av patienterna har hittills behandlats i > 24 månader. Effektresultaten redovisas i tabell 6. MCyR uppnåddes hos 55% av de imatinib-restistenta patienterna och hos 82% av de imatinib-intoleranta patienterna. Med minst 24 månaders uppföljning hade endast 21 av de 240 patienterna som uppnått MCyR progredierat och mediandurationen för MCyR hade inte uppnåtts.

Baserat på Kaplan-Meier beräkningar bibehöll 95% (95% KI: [92%-98%]) av patienterna MCyR i 1 år och 88% (95% KI: [83%-93%]) bibehöll MCyR i 2 år. Andelen patienter som bibehöll CCyR i 1 år var 97% (95% KI: [94%-99%]) och andelen patienter som bibehöll CCyR i 2 år var 90% (95% KI: [86%-95%]). Fyrtiotvå procent av de imatinib-restistenta patienterna utan tidigare MCyR med imatinib (n= 188) uppnådde MCyR med dasatinib.

Det förekom 45 olika BCR-ABL-mutationer hos 38% av patienterna i denna kliniska studie. Fullständigt hematologiskt svar eller MCyR uppnåddes av patienter med en mängd BCR-ABL-mutationer som förknippas med imatinib-reststens förutom T315I. Svarsfrekvensen för MCyR vid 2 år var liknande, oberoende av om patienterna vid starten hade någon BCR-ABL-mutation (63%), P-loop-mutation (61%) eller ingen mutation (62%).

Hos imatinib-resistenta patienter var den beräknade frekvensen av PFS 88% (95% KI: [84%-92%]) vid 1 år och 75% (95% KI: [69%-81%]) vid 2 år. Hos imatinib-intoleranta patienter var den beräknade frekvensen av PFS 98% (95% KI: [95%-100%]) vid 1 år och 94% (95% KI: [88%-99%]) vid 2 år.

Frekvensen av betydande molekylärt svar vid 24 månader var 45% (35% för imatinib-restistenta patienter och 74% för imatinib-intoleranta patienter).

Accelererad fas av KML

En öppen, enarmad, multicenterstudie genomfördes med patienter som var intoleranta eller resistenta mot imatinib. Totalt 174 patienter fick dasatinib 70 mg två gånger dagligen (161 resistenta och 13 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till behandlingsstart var 82 månader. Mediandurationen för behandling med dasatinib var 14 månader då hittills 31% av patienterna behandlats i > 24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (bedömd för 41 patienter med CCyR) var 46% vid 24 månader. Ytterligare effektresultat redovisas i tabell 6.

Myeloid blastkris av KML

En öppen, enarmad, multicenterstudie genomfördes med patienter som var intoleranta eller resistenta mot imatinib. Totalt 109 patienter fick dasatinib 70 mg två gånger dagligen (99 resistenta och 10 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till behandlingsstart var 48 månader. Mediandurationen för behandling med dasatinib var 3,5 månader då hittills 12% av patienterna behandlats i > 24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (bedömd för 19 patienter med CCyR) var 68% vid 24 månader. Ytterligare effektresultat redovisas i tabell 6.

KML i lymfoid blastkris och Ph+ ALL

En öppen, enarmad, multicenterstudie genomfördes hos patienter med KML i lymfoid blastkris eller Ph+ ALL, som var resistenta eller intoleranta mot tidigare imatinib-behandling. Totalt 48 patienter med KML i lymfoid blastkris fick dasatinib 70 mg två gånger dagligen (42 resistenta och 6 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till behandlingsstart var 28 månader. Mediandurationen för behandlingen med dasatinib var 3 månader då hittills 2% av patienterna behandlats i > 24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (alla 22 behandlade patienter med CCyR) var 50% vid 24 månader. Därutöver fick 46 patienter med Ph+ ALL dasatinib 70 mg två gånger dagligen (44 resistenta och 2 intoleranta mot imatinib). Mediantiden från diagnos till behandlingsstart var 18 månader. Mediandurationen för behandlingen med dasatinib var 3 månader då hittills 7% av patienterna behandlats i > 24 månader. Frekvensen av betydande molekylärt svar (alla 25 behandlade patienter med CCyR) var 52% vid 24 månader. Ytterligare effektresultat redovisas i tabell 6. Noterbart är att betydande hematologiska svar (Major Haematologic Response = MaHR) uppnåddes snabbt. (De flesta svaren kom inom 35 dagar efter den första dasatinib-administreringen hos patienter med KML i lymfoid blastkris och inom 55 dagar hos patienter med Ph+ ALL).

Tabell 6: Effekt i enarmade fas-II-prövningar med SPRYCEL^a
	Kronisk fas (n= 387)	Accelerad fas	Myeloid blastkris	Lymfoid blastfas	Ph+ ALL
	Kronisk fas (n= 387)	(n= 174)	(n= 109)	(n= 48)	(n= 46)
Hematologiskt svar^b (%)
MaHR (95% KI)	Ej relevant	64% (57–72)	33% (24–43)	35% (22–51)	41% (27–57)
CHR (95% KI)	91% (88–94)	50% (42–58)	26% (18–35)	29% (17–44)	35% (21–50)
NEL (95% KI)	Ej relevant	14% (10–21)	7% (3–14)	6% (1–17)	7% (1–18)
Varaktighet av MaHR (%; Kaplan-Meier-beräkningar)
1 år	Ej relevant	79% (71-87)	71% (55-87)	29% (3-56)	32% (8-56)
2 år	Ej relevant	60% (50-70)	41% (21-60)	10% (0-28)	24% (2-47)
Cytogenetiskt svar^c (%)
MCyR (95% KI)	62% (57–67)	40% (33–48)	34% (25–44)	52% (37–67)	57% (41–71)
CCyR (95% KI)	54% (48–59)	33% (26–41)	27% (19–36)	46% (31–61)	54% (39–69)
Överlevnad (%; Kaplan-Meier-beräkningar)
Progressionsfri
1 år	91% (88-94)	64% (57-72)	35% (25-45)	14% (3-25)	21% (9-34)
2 år	80% (75-84)	46% (38-54)	20% (11-29)	5% (0-13)	12% (2-23)
Total
1 år	97% (95-99)	83% (77-89)	48% (38-59)	30% (14-47)	35% (20-51)
2 år	94% (91-97)	72% (64-79)	38% (27-50)	26% (10-42)	31% (16-47)
Data i denna tabell är från studier med en startdos på 70 mg två gånger dagligen. Se avsnitt 4.2 för rekommenderad startdos.
^a Värden i fet stil är resultat av primära effektmått.
^b Hematologiska svarskriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor):
Betydande hematologiskt svar: (Major Haematologic Response = MaHR) = Fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR) + inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukaemia = NEL) CHR + NEL
CHR (kronisk KML): Vita blodkroppar (White Blood Cells = WBC) ≤ det institutionella övre normala gränsvärdet (Upper Limit Normal range = ULN), trombocyter < 450 000/mm³, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, < 5% myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20% basofiler i perifert blod och inget extramedullärt engagemang.
CHR (avancerad KML/Ph+ ALL): Vita blodkroppar ≤ institutionellt ULN, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyter ≥ 100 000/mm³, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, benmärgsblaster ≤ 5%, < 5% myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20% basofiler i i perifert blod och inget extramedullärt engagemang.
NEL: samma kriteria som för CHR men ANC ≥ 500/mm³ och < 1 000/mm³ och/eller trombocyter ≥ 20 000/mm³ och ≤ 100 000/mm³.
^c Cytogenetiska svarskriterier: fullständigt (0% Ph+-metafaser) eller partiellt (> 0%–35%). Betydande cytogenetiskt svar (Major Cytogenetic Response = MCyR) (0%–35%) innefattar både fullständiga och partiella svar.
KI = Konfidensintervall; ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet

Utfallet hos benmärgstransplanterade patienter som behandlats med dasatinib är inte fullständigt utvärderat.

Fas III kliniska studier hos patienter med KML i kronisk, accelererad eller myeloid blastkris och Ph+ ALL som var resistenta eller intoleranta mot imatinib

Två öppna, randomiserade studier genomfördes för att undersöka effekten av dasatinib givet en gång dagligen jämfört med dasatinib givet två gånger dagligen.

Resultaten nedan baseras på minst 24 och 60 månaders uppföljning efter behandlingsstart med dasatinib.

1- I studien med KML i kronisk fas, var det primära effektmåttet MCyR hos imatinibresistenta patienter. Det huvudsakliga sekundära effektmåttet var MCyR med avseende på total daglig dosnivå hos de imatinibresistenta patienterna. Andra sekundära effektmått inkluderade durationen av MCyR, PFS, samt total överlevnad. Totalt 670 patienter, varav 497 som var imatinibresistenta, randomiserades till grupper som fick behandling med dasatinib 100 mg en gång dagligen, 140 mg en gång dagligen, 50 mg två gånger dagligen, eller 70 mg två gånger dagligen. Behandlingens medianduration var 29 månader (intervall < 1–66 månader). Hos patienter med resistent eller intolerant KML i kronisk fas var behandlingens medianduration för patienter fortfarande i behandling (n=205) 59 månader (intervall 28-66 månader).

Effekt erhölls i samtliga dasatinibs behandlingsgrupper med dosering en gång dagligen, vilket visar att effekten var jämförbar med (ej lägre än) effekten av doseringen två gånger dagligen vad gäller det primära effektmåttet (skillnad i MCyR 1,9%; 95% konfidensintervall [- 6,8% - 10,6%]). Det huvudsakliga sekundära effektmåttet i studien visade också en jämförbar effekt (ej lägre) mellan 100 mg som total daglig dos och 140 mg som total daglig dos (skillnad i MCyR -0,2%; 95% konfidensintervall [-8,9% - 8,5%]). Effektresultaten redovisas i tabell 7 och 8.

Tabell 7: Effekten av SPRYCEL i fas III dosoptimeringsstudien: KML i kronisk fas (2-årsresultat)
Alla patienter	100 mg en gång dagligen	50 mg två gånger dagligen^a	140 mg en gång dagligen^a	70 mg två gånger dagligen^a
	n = 167	n = 168	n = 167	n = 168
Imatinibresistenta patienter	n = 124	n = 124	n = 123	n = 126
Hematologisk svarsfrekvens^b (%) (95% KI)
CHR	92% (86-95)	92% (87-96)	87% (81-92)	88% (82-93)
Cytogenetiskt svar^c (%) (95% KI)
MCyR
Alla patienter	63% (56-71)	61% (54-69)	63% (55-70)	61% (54-69)
Imatinibresistenta patienter	59% (50-68)	56% (47-65)	58% (49-67)	57% (48-66)
CCyR
Alla patienter	50% (42-58)	50% (42-58)	50% (42-58)	54% (46 -61)
Imatinibresistenta patienter	44% (35-53)	42% (33-52)	42% (33-52)	48% (39-57)
Betydande molekylärt svar^d (%) (95% KI)
Alla patienter	69% (58-79)	70% (59-80)	72% (60-82)	66% (54 76)
Imatinibresistenta patienter	72% (58-83)	69% (54-81)	63% (48-76)	64% (50-76)
^a Ej rekommenderad startdos av SPRYCEL för KML i kronisk fas (se avsnitt 4.2). ^bHematologiska svarskriterier (alla svar bekräftades efter 4 veckor): CHR (kronisk KML): WBC ≤ det institutionella övre normala gränsvärdet, trombocyter < 450 000/mm³, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, < 5% myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20% basofiler perifert blod, och inget extramedullärt engagemang. ^c Cytogenetiska svarskriterier: fullständigt (0% Ph+-metafaser) eller partiellt (> 0%–35%). MCyR (0%–35%) innefattar både fullständiga och partiella svar. ^d Betydande molekylärt svarskriterium: Definieras som andel BCR-ABL/kontroll-transkript ≤ 0,1% analyserat med RQ-PCR i perifert blod. Molekylärt svar uppskattades hos en undergrupp av utvärderade patienter som uppnådde CCyR. KI = konfidensintervall; ULN = övre normala gränsvärdet


Tabell 8: Effekten av SPRYCEL i fas III dosoptimeringsstudien: KML i kronisk fas (5 årsresultat)
	100 mg en gång dagligen	50 mg två gånger dagligen^a	140 mg en gång dagligen^a	70 mg två gånger dagligen^a
Progressionsfri^b
1 år
Alla patienter	90% (86-95)	86% (81-92)	88% (82-93)	87% (82-93)
Imatinibresistenta patienter	88% (82-94)	84% (77-91)	86% (80-93)	85% (78-91)
2 år
Alla patienter	80% (73-87)	76% (68-83)	75% (67-82)	76% (68-83)
Imatinibresistenta patienter	77% (68-85)	73% (64-82)	68% (59-78)	72% (63-81)
5 år
Alla patienter	51% (41-60)	56% (47-65)	42% (32-52)	52% (44-61)
Imatinibresistenta patienter	49% (39-59)	55% (44-65)	33% (21-44)	51% (41-61)
Total överlevnad
1 år
Alla patienter	96% (93-99)	96% (93-99)	96% (93-99)	94% (90-98)
Imatinibresistenta patienter	94% (90-98)	95% (91-99)	97% (93-100)	92% (87-97)
2 år
Alla patienter	91% (86-96)	90% (86-95)	94% (90-97)	88% (82-93)
Imatinibresistenta patienter	89% (84-95)	89% (83-94)	94% (89-98)	84% (78-91)
5 år
Alla patienter	78% (72-85)	75% (68-82)	79% (72-86)	73% (66-80)
Imatinibresistenta patienter	77% (69-85)	73% (64-81)	76% (66-85)	70% (62-78)
^a Ej rekommenderad startdos av SPRYCEL för KML i kronisk fas (se avsnitt 4.2). ^b Progression definierades som ökande antal vita blodkroppar, avsaknad av CHR eller MCyR, ≥ 30% ökning av Ph+ metafaser, konfirmerad accelererad fas/blastisk fas, eller död. Progressionsfri överlevnad analyserades utifrån avsikt-att-behandla-principen och patienterna följdes upp till och med biverkningar inklusive efterföljande terapi.

Andelen patienter som bibehöll MCyR i 18 månader var 93% (95% KI: [88%-98%]) för de som behandlades med dasatinib 100 mg en gång dagligen och 88% (95% KI: [81%-95%]) för de som behandlades med dasatinib 70 mg två gånger dagligen, baserat på Kaplan-Meier-beräkningar.

Betydande molekylärt svar (MMR) upnåddes hos 35% av patienterna, som fick 100 mg en gång dagligen och som utvärderades för betydande molekylärt svar (MMR) inom 2 år och 42% inom 5 år.

Effekten utvärderades även hos patienter som var intoleranta mot imatinib. Hos denna patientgrupp som fick 100 mg en gång dagligen uppnåddes MCyR hos 77% och CCyR hos 67%. I den intoleranta populationen, som fick 100 mg en gång dagligen, uppnåddes MMR hos de patienter som utvärderades MMR hos 43% inom 2 år och hos 55% inom 5 år. Baserat på Kaplan-Meier-beräkningar bibehöll alla (100%) imatinibintoleranta patienter MCyR i 1 år och 92% (95% KI: [80%-100%]) bibehöll MCyR i 18 månader. Den beräknade frekvensen av PFS hos denna grupp var 97% (95% KI: [92%-100%]) vid 1 år och 87% (95% KI: [76%-99%]) vid 2 år och 56% (95% KI: [37%-76%]) vid 5 år. Den beräknade totala överlevnadsfrekvensen var 100% vid 1 år, 95% (95% KI: [88%-100%]) vid 2 år och 82% (95% KI: [70%-94%]) vid 5 år.

2- I studien med KML i avancerad fas och Ph+ALL, var det primära effektmåttet MaHR. Totalt randomiserades 611 patienter till antingen dasatinib 140 mg en gång dagligen eller 70 mg två gånger dagligen. Behandlingens medianduration var cirka 6 månader (intervall 0,03-31 månader).

Doseringen en gång dagligen gav en effekt som var jämförbar med (ej lägre än) doseringen två gånger dagligen vad gäller det primära effektmåttet (skillnad i MaHR 0,8%; 95% konfidensintervall [ -7,1% - 8,7%]). Svarsfrekvenserna redovisas i tabell 9.


Tabell 9: Effekten av SPRYCEL i fas III dosoptimeringsstudien: KML i avancerad fas och Ph+ ALL
	140 mg en gång dagligen				70 mg två gånger dagligen^a
	Accelererad fas (n= 158)	Myeloid blastkris (n= 75)	Lymfoidblastfas (n= 33)	Ph+ ALL (n= 40)	Accelererad fas (n= 159)	Myeloid blastkris (n= 74)	Lymfoid blastfas (n= 28)	Ph+ ALL (n= 44)
MaHR^b (95% KI)	66% (59-74)	28% (18-40)	42% (26-61)	38% (23-54)	68% (60-75)	28% (19-40)	32% (16-52)	32% (19-48)
CHR^b (95% KI)	47% (40-56)	17% (10-28)	21% (9-39)	33% (19-49)	52% (44-60)	18% (10-28)	14% (4-33)	25% (13-40)
NEL^b (95% KI)	19% (13-26)	11% (5-20)	21% (9-39)	5% (1-17)	16% (11-23)	11% (5-20)	18% (6-37)	7% (1-19)
MCyR^c (95% KI)	39% (31-47)	28% (18-40)	52% (34-69)	70% (54-83)	43% (35–51)	30% (20-42)	46% (28-66)	52% (37-68)
CCyR (95% KI)	32% (25-40)	17% (10-28)	39% (23-58)	50% (34-66)	33% (26-41)	23% (14-34)	43% (25-63)	39% (24-55)
^a Ej rekommenderad startdos av SPRYCEL för avancerad fas av KML och Ph+ ALL (se avsnitt 4.2). ^bHematologiska svarskriterier (alla svar bekräftade efter 4 veckor): Betydande hematologiskt svar: (Major Haematologic Response = MaHR) = Fullständigt hematologiskt svar (Complete Haematologic Response = CHR) + inga tecken på leukemi (No Evidence of Leukaemia = NEL) CHR: WBC ≤ det institutionella övre normala gränsvärdet, ANC ≥ 1 000/mm³, trombocyter ≥ 100 000/mm³, inga blaster eller promyelocyter i perifert blod, blaster i benmärg ≤ 5%, < 5% myelocyter plus metamyelocyter i perifert blod, < 20% basofiler i perifert blod och inget extramedullärt engagemang. NEL: samma kriteria som för CHR men ANC ≥ 500/mm³ och < 1 000/mm³, eller trombocyter ≥ 20 000/mm³ och ≤ 100 000/mm³. ^c MCyR (0%-35%) innefattar både fullständiga (0% Ph+-metafaser) och partiella svar (> 0%-35%) svar. KI = konfidensintervall ULN (Upper Limit of Normal range) = övre normala gränsvärdet.

Mediandurationen för MaHR hos patienter med KML i accelererad fas uppnåddes inte hos någon av grupperna; median-PFS var 25 månader respektive 26 månader för gruppen som fick 140 mg en gång dagligen respektive 70 mg två gånger dagligen; median total överlevnad uppnåddes inte hos gruppen som fick 140 mg en gång dagligen och den var 31 månader för gruppen som fick 70 mg två gånger dagligen.

Hos patienter med KML i myeloid blastfas, var mediandurationen för MaHR 8 månader respektive 9 månader för gruppen som fick 140 mg en gång dagligen respektive 70 mg två gånger dagligen; median-PFS var 4 månader för båda grupper; och median total överlevnad var 8 månader för båda grupper. Hos patienter med KML i lymfoid blastfas, var mediandurationen för MaHR 5 månader respektive 8 månader för gruppen som fick 140 mg en gång dagligen respektive 70 mg två gånger dagligen; median-PFS var 5 månader för båda grupper, och median total överlevnad var 11 månader respektive 9 månader.

Hos patienter med Ph+ ALL, var mediandurationen för MaHR 5 månader respektive 12 månader för gruppen som fick 140 mg en gång dagligen respektive 70 mg två gånger dagligen; median-PFS var 4 månader respektive 3 månader; och median total överlevnad var 7 månader respektive 9 månader.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för dasatinib har inte ännu studerats på pediatriska patienter.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för SPRYCEL för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för Philadelphiakromosom (BCR-ABL-translokation)-positiv KML och Philadelphiakromosom (BCR-ABL-translokation)-positiv akut lymfatisk leukemi (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Dasatinibs farmakokinetik utvärderades hos 229 vuxna friska försökspersoner och hos 84 patienter.

Absorption

Dasatinib absorberas snabbt hos patienter efter peroral administrering, med maximal koncentration efter 0,5-3 timmar. Efter peroral administrering är ökningen i medelexponering (AUC_τ) ungefärligt proportionell mot dosökningen för doser mellan 25 mg och 120 mg två gånger dagligen. Den genomsnittliga terminala halveringstiden för dasatinib är cirka 5-6 timmar hos patienter.

Data från friska frivilliga försökspersoner som fick en enkeldos på 100 mg dasatinib 30 minuter efter en fettrik måltid visade på en 14%-ig ökning i dasatinibs genomsnittliga AUC. En måltid med lågt fettinnehåll 30 minuter före intag av dasatinib resulterade i en ökning på 21% av dasatinibs genomsnittliga AUC. De observerade effekterna av matintag avspeglar inte kliniskt relevanta förändringar i exponering.

Distribution

Hos patienter har dasatinib en stor, skenbar distributionsvolym (2 505 l), vilket tyder på att läkemedlet har en omfattande distribution i det extravaskulära rummet. Vid kliniskt relevanta koncentrationer av dasatinib var bindningen till plasmaproteiner cirka 96%, baserat på resultat från försök in vitro.

Metabolism

Dasatinib metaboliseras i stor utsträckning hos människa; ett flertal enzymer är involverade i bildningen av metaboliterna. Hos friska försökspersoner som fick 100 mg av [¹⁴C]-märkt dasatinib, svarade oförändrad dasatinib för 29% av den cirkulerande radioaktiviteten i plasma. Plasmakoncentrationen och uppmätt in vitro-aktivitet indikerar att det är osannolikt att dasatinibs metaboliter skulle spela någon betydande roll i produktens iakttagna farmakologiska profil. CYP3A4 är ett av de viktigaste enzymen för metaboliseringen av dasatinib.

Eliminering

Utsöndringen sker huvudsakligen i faeces i form av metaboliter. Efter en peroral enkeldos av [¹⁴C]-märkt dasatinib utsöndrades cirka 89% av dosen inom 10 dagar – 4% av radioaktiviteten återfanns i urinen och 85% i faeces. Oförändrad dasatinib svarade för 0,1% av dosen i urinen och för 19% av dosen i faeces; övrig del av dosen var i form av metaboliter.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på dasatinibs farmakokinetik efter en enkeldos utvärderades för åtta patienter med måttligt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 50 mg och för fem patienter med svårt nedsatt leverfunktion som erhållit en dos på 20 mg jämfört med friska personer som erhållit en dasatinibdos på 70 mg. Medelvärdet av C_max och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen, minskade med 47% respektive 8% för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med personer med normal leverfunktion. För patienter med svårt nedsatt leverfunktion minskade medelvärdet av C_max och AUC för dasatinib, justerat för 70 mg-dosen, med 43% respektive 28% jämfört med patienter med normal leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Dasatinib och dess metaboliter utsöndras minimalt via njurarna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Dasatinibs icke-kliniska säkerhetsprofil utvärderades i en rad in vitro- och in vivo-studier med mus, råtta, apa och kanin.

De huvudsakliga toxiska effekterna uppträdde i det gastrointestinala systemet, det hematopoetiska systemet och lymfsystemet. Gastrointestinal toxicitet var dosbegränsande hos råtta och apa, då tarmarna utgjorde ett konsekvent målorgan. Hos råtta åtföljdes minimala till små minskningar i erytrocytparametrarna av benmärgsförändringar; och liknande förändringar inträffade med lägre incidens hos apa. Lymfoid toxicitet hos råtta bestod av uttömning av lymfa från lymfkörtlarna, mjälten och tymus samt minskad vikt hos lymforganen. Förändringarna i det gastrointestinala systemet, det hematopoetiska systemet och lymfsystemet var reversibla efter behandlingsstopp.

Njurförändringar hos apor som behandlades i upp till 9 månader begränsades till en ökning av njurmineralisering. Kutan blödning iakttogs vid en akut, oral enkeldosstudie hos apa men sågs varken hos apa eller råtta i studier med upprepade doser. Hos råtta hämmade dasatinib trombocytaggregationen in vitro och förlängde blödningstiden i ytterhuden in vivo, men framkallade inte någon spontan blödning.

Dasatinibs aktivitet in vitro i hERG- och Purkinjetrådsanalyser tyder på en potential att förlänga den kardiella ventrikulära repolariseringen (QT-intervallet). I en enkeldosstudie in vivo hos fjärravlästa apor som var vid medvetande fanns emellertid inga förändringar i QT-intervallet eller EKG-vågorna.

Dasatinib var inte mutagen i bakteriecellsanalyser in vitro (Ames test) och var inte genotoxisk i en mikrokärntest in vivo på råtta. Dasatinib var klastogen in vitro på ovarieceller från kinesisk hamster (CHO-celler) under delning.

Dasatinib påverkade inte den manliga eller kvinnliga fertiliteten i en konventionell studie på råtta av fertilitet och tidig embryonal utveckling, men inducerade embryonal dödlighet vid doser ungefärligen motsvarande de kliniskt använda på människa. I studier av embryofetal utveckling framkallade dasatinib på samma sätt embryonal dödlighet med relaterade minskningar i kullarnas storlek hos råtta så väl som skelettförändringar hos både rått- och kaninfoster. Dessa effekter uppträdde i doser som inte framkallade toxicitet hos moderdjuret, vilket indikerar att dasatinib är ett selektivt reproduktionstoxiskt ämne från implantationen till och med organogenesen.

Hos mus framkallade dasatinib dosrelaterad immunosuppression som effektivt kunde hanteras med dosminskning och/eller en ändring i doseringsschemat. Dasatinib hade fototoxisk potential i en in vitro fototoxicitetstest på musfibroblaster med upptag av neutralrött. Dasatinib ansågs vara icke-fototoxisk in vivo efter en peroral enkeldos till hårlösa honmöss med upp till 3 gånger så höga exponeringar som hos människa efter administrering av rekommenderad terapeutisk dos (baserat på AUC).

Dasatinib var inte karcinogent hos råtta vid doser upp till 3 mg/kg/dag, vilket är en dos som ger en plasmaexponeringsnivå av dasatinib nära den kliniskt observerade.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid

Makrogol 400

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Sprycel 20 mg, 50 mg, 70 mg:

Aluminium-/aluminiumblister (kalenderblister eller endosblister). Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande polypropenförslutning.

Kartong som innehåller 56 filmdragerade tabletter i 4 blisters om 14 filmdragerade tabletter var.

Kartong som innehåller 60 filmdragerade i perforerade endosblisters.

Kartong som innehåller en burk med 60 filmdragerade tabletter.

Sprycel 80 mg, 100 mg, 140 mg:

Aluminium/aluminiumblister (endosblister) och burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnskyddande polypropenförslutning.

Kartong som innehåller 30 filmdragerade tabletter i perforerade endosblisters.

Kartong som innehåller en burk med 30 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

De filmdragerade tabletterna består av en tablettkärna omgiven av en filmdragering för att förhindra att vårdpersonal exponeras för den aktiva substansen. Om tabletterna oavsiktligt skulle krossas eller gå sönder skall sjukvårdspersonal vid kassering använda engångshandskar för kemoterapiändamål för att minimera risken för hudexponering.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20 mg: EU/1/06/363/004 - 56 filmdragerade tabletter (blister), EU/1/06/363/007 - 60 x 1 filmdragerade tabletter (endosblister), EU/1/06/363/001 - 60 filmdragerade tabletter (burk), 50 mg: EU/1/06/363/005 - 56 filmdragerade tabletter (blister), EU/1/06/363/008 - 60 x 1 filmdragerade tabletter (endosblister), EU/1/06/363/002 - 60 filmdragerade tabletter (burk), 70 mg: EU/1/06/363/006 - 56 filmdragerade tabletter (blister), EU/1/06/363/009 - 60 x 1 filmdragerade tabletter (endosblister), EU/1/06/363/003 - 60 filmdragerade tabletter (burk), 80 mg: EU/1/06/363/013 - 30 x 1 filmdragerade tabletter (endosblister), EU/1/06/363/012 - 30 filmdragerade tabletter (burk),100 mg: EU/1/06/363/011 - 30 x 1 filmdragerade tabletter (endosblister), EU/1/06/363/010 - 30 filmdragerade tabletter (burk), 140 mg: EU/1/06/363/015 - 30 x 1 filmdragerade tabletter (endosblister), EU/1/06/363/014 - 30 filmdragerade tabletter (burk).

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 20 november 2006

Förnyat godkännande: 20 november 2011

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

21 februari 2012

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Sprycel

Aktiv substans

1 LÄKEMEDLETS NAMN

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

3 LÄKEMEDELSFORM

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

4.3 Kontraindikationer

4.4 Varningar och försiktighet

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

4.8 Biverkningar

4.9 Överdosering

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

6.2 Inkompatibiliteter

6.3 Hållbarhet

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

6.5 Förpackningstyp och innehåll

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Vårt sociala ansvar

Vår forskning