Effekt
Erfarenhet från nukleosidnaiva patienter med kompenserad leversjukdom:
Resultat uppnådda efter 48 veckors behandling i randomiserade dubbelblinda studier som jämförde entecavir (ETV) med lamivudin (LVD) hos HBeAg positiva (022) och HBeAg negativa (027) patienter presenteras i tabellen.
| |
Nukleosidnaiva |
|
HBeAg-positiva (studie 022) |
HBeAg-negativa (studie 027) |
|
ETV 0,5 mg en gång dagligen |
LVD 100 mg en gång dagligen |
ETV 0,5 mg en gång dagligen |
LVD 100 mg en gång dagligen |
|
n |
314a |
314a |
296a |
287a |
|
Histologisk förbättringb |
72%* |
62% |
70%* |
61% |
|
Ishak fibrosscore förbättring |
39% |
35% |
36% |
38% |
|
Ishak fibrosscore försämring |
8% |
10% |
12% |
15% |
|
n |
354 |
355 |
325 |
313 |
|
Reduktion av virusmängd (log10 kopior/ml)c |
-6,86* |
-5,39 |
-5,04* |
-4,53 |
|
HBV-DNA ej påvisbar (< 300 kopior/ml vid PCR)c |
67%* |
36% |
90%* |
72% |
|
ALAT normalisering (≤ 1 gång ULN) |
68%* |
60% |
78%* |
71% |
| |
|
|
|
|
|
HBeAg Serokonversion |
21% |
18% |
|
|
|
*p-värde vs lamivudin < 0,05
a patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)
b en primär endpoint
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml) |
Erfarenhet från lamivudinresistenta patienter:
I en randomiserad dubbelblind studie på HBeAg-positiva lamivudinresistenta patienter (026), där 85% av patienterna uppvisade LVDr-mutationer vid ingång i studien, ställdes patienter som fick lamivudin vid studiens början antingen på entecavir 1 mg en gång dagligen, utan varken “washout”- eller överlappningsperiod (n = 141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gång dagligen (n = 145). Resultaten efter 48 veckors behandling presenteras i tabellen.
| |
Lamivudinresistenta |
|
HBeAg-positiva (studie 026) |
|
ETV 1,0 mg en gång dagligen |
LVD 100 mg en gång dagligen |
|
n |
124a |
116a |
|
Histologisk förbättringb |
55%* |
28% |
|
Ishak fibrosscore förbättring |
34%* |
16% |
|
Ishak fibrosscore försämring |
11% |
26% |
|
n |
141 |
145 |
|
Reduktion av virusmängd (log10 kopior/ml)c |
-5,11* |
-0,48 |
|
HBV-DNA ej påvisbar (< 300 kopior/ml vid PCR)c |
19%* |
1% |
|
ALAT normalisering (≤ 1 gång ULN) |
61%* |
15% |
| |
|
|
|
HBeAg Serokonversion |
8% |
3% |
|
*p-värde vs lamivudin < 0,05
a patienter med evaluerbar ingångs-histologi (ingångsvärde i Knodells nekroinflammationsskala ≥ 2 poäng)
b en primär endpoint
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml) |
Specialpopulationer
Patienter med dekompenserad leversjukdom: i studie 048 fick 191 patienter med HBeAg-positiv eller negativ kronisk HBV-infektion och tecken på hepatisk dekompensation, definierad som CTP score ≥ 7, entecavir 1 mg en gång dagligen eller adefovir dipivoxil 10 mg en gång dagligen. Patienterna var antingen HBV-behandlingsnaiva eller hade fått tidigare behandling (dock ej behandling med entecavir, adefovir dipivoxil eller tenofovir disoproxilfumarat). Vid baseline hade patienterna ett CTP-score medelvärde på 8,59 och 26% av patienterna klassificerades som CTP klass C. Medelutgångsvärdet för Model for End Stage Liver Disease (MELD) score var 16,23. Medelvärdet för HBV DNA mätt med PCR i serum var 7,83 log10 kopior/ml och medelvärdet av ALAT i serum var 100 U/l. Vid baseline var 54% av patienterna HBeAg-positiva och 35% av patienterna hade LVDr-substitutioner. Entecavir överträffade adefovir dipivoxil i den primära effektparametern medelförändring från baseline av HBV DNA, mätt med PCR i serum vecka 24. Resultat från utvalda studie-endpoints vid vecka 24 och 48 redovisas i tabellen nedan.
| |
Vecka 24 |
Vecka 48 |
| |
ETV 1 mg en gång dagligen |
Adefovir Dipivoxil 10 mg en gång dagligen |
ETV 1 mg en gång dagligen |
Adefovir Dipivoxil 10 mg en gång dagligen |
|
n |
100 |
91 |
100 |
91 |
|
HBV DNAa |
|
Andel ej påvisbar (<300 kopior/ml)b |
49%* |
16% |
57%* |
20% |
|
Medelförändring från baseline (log10 kopior/ml)c |
-4,48* |
-3,40 |
-4,66 |
-3,90 |
|
Stabil eller förbättrad CTP-scoreb,d |
66% |
71% |
61% |
67% |
|
MELD-score
Medelförändring från baselinec,e |
-2,0 |
-0,9 |
-2,6 |
-1,7 |
|
HBsAg förlust b |
1% |
0 |
5% |
0 |
|
Normalisering av: f |
|
ALAT (≤1 gånger ULN)b |
46/78 (59%)* |
28/71 (39%) |
49/78 (63%)* |
33/71 (46%) |
|
Albumin (≥1 gånger LLN)b |
20/82 (24%) |
14/69 (20%) |
32/82 (39%) |
20/69 (29%) |
|
Bilirubin (≤1 gånger ULN)b |
12/75 (16%) |
10/65 (15%) |
15/75 (20%) |
18/65 (28%) |
|
Protrombintid (≤1 gånger ULN)b |
9/95 (9%) |
6/82 (7%) |
8/95 (8%) |
7/82 (9%) |
|
a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopior/ml).
b NC=F (noncompleter=failure), betyder att behandlingsavbrott före analysveckan, inklusive anledningar så som dödsfall, avsaknad av effekt, biverkningar, icke-följsamhet/avsaknad av uppföljning, räknas som misslyckande (t.ex. HBV DNA ≥ 300 kopior/ml)
c NC=M (noncompleter=missing)
d Definieras som minskning eller ingen förändring av CTP-score från baseline.
e Medelvärdet av MELD-score vid baseline var 17,1 för ETV och 15,3 för adefovir dipivoxil.
f Nämnaren är patienter med onormala värden vid baseline.
* p<0,05
ULN= övre normala gränsvärdet, LLN=nedre normala gränsvärdet. |
Tid till debut av HCC eller dödsfall (vilket som än inträffar först) var jämförbar mellan de två behandlingsgrupperna. Andelen kumulativa dödsfall under studien var 23% (23/102) och 33% (29/89) för patienter som behandlades med entecavir respektive adefovir dipivoxil. Den kumulativa andelen HCC under studien var 12% (12/102) för entecavir och 20% (18/89) för adefovir dipivoxil. För patienter med LVDr substitutioner vid baseline var den procentuella andelen patienter med HBV DNA <300 kopior/ml 44% för entecavir och 20% för adefovir vid vecka 24 och 50% för entecavir och 17% för adefovir vid vecka 48.