Säkerhet
a. Sammanfattad säkerhetsprofil
kliniska studier med patienter med kompenserad leversjukdom var de vanligaste biverkningarna, oavsett svårighetsgrad med möjlig relation till entecavir, huvudvärk (9%), trötthet (6%), yrsel (4%) och illamående (3%). Exacerbation av hepatit under och efter avslutad entecavirbehandling har också rapporterats (se c. Beskrivning av utvalda biverkningar).
b. Tabulerad lista med biverkningar
Bedömning av biverkningar baseras på biverkningar som rapporterats efter marknadsföringen samt fyra kliniska studier i vilka 1 720 patienter med kronisk hepatit B-infektion och kompenserad leversjukdom fick dubbelblindad behandling med entecavir (n = 862) eller lamivudin (n = 858) i upp till 107 veckor. Säkerhetsprofilerna, inklusive laboratorieavvikelser, i dessa studier var jämförbara för entecavir 0,5 mg dagligen (679 nukleosidnaiva HBeAg-positiva eller -negativa patienter behandlade under en medianduration av 53 veckor), entecavir 1 mg dagligen (183 lamivudinresistenta patienter behandlade under en medianduration av 69 veckor), och lamivudin.
Biverkningar som betraktades som möjligen relaterade till behandling med entecavir listas enligt organsystem. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga ( ≥1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
|
Immunsystemet: |
sällsynta: anafylaktoid reaktion. |
|
Psykiska störningar: |
vanliga: sömnlöshet. |
|
Centrala och perifera nervsystemet: |
vanliga: huvudvärk, yrsel, somnolens. |
|
Magtarmkanalen:
|
vanliga: kräkningar, diarré, illamående, dyspepsi. |
|
Lever och gallvägar: |
vanliga: ökning av transaminaser. |
|
Hud och subkutan vävnad: |
mindre vanliga: utslag, alopeci. |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: |
vanliga: trötthet |
Fall av laktacidos har rapporterats, ofta i samband med leverdekompensation, allvarliga medicinska tillstånd eller exponering av droger.
Behandling under mer än 48 veckor: fortsatt behandling med entecavir under en medianduration av 96 veckor visade ej några nya säkerhetssignaler.
c. Beskrivning av utvalda biverkningar
Avvikande laboratorievärden: I kliniska prövningar med nukleosidnaiva patienter hade 5% ALAT-ökningar > 3 gånger baseline och < 1% hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger övre normala gränsvärdet (ULN) och > 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos < 1% av patienterna, amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2%, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 11% och trombocyter < 50 000/ mm3 hos < 1%.
I kliniska studier med lamivudinresistenta patienter, hade 4% ALAT-ökningar > 3 gånger baseline och < 1% hade ALAT-ökningar > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger ULN och > 2 gånger baseline. Amylasnivåer > 3 gånger baseline hos 2%, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 18% och trombocyter < 50 000/mm3 hos < 1%.
Exacerbationer under behandlingen: i studier med nukleosidnaiva patienter förekom ALAT-ökningar > 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2% av patienter behandlade med entecavir mot 4% hos patienter behandlade med lamivudin. I studier med lamivudinresistenta patienter förekom ALAT-ökningar > 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline hos 2% av patienter behandlade med entecavir mot 11% hos patienter behandlade med lamivudin. ALAT-ökningar hos entecavirbehandlade patienter hade en mediantid till debut på 4-5 veckor och försvann vanligen under fortsatt behandling. I de flesta fall observerades en reduktion av virusmängden med ≥ 2 log10/ml, vilket föregick eller förekom samtidigt med ALAT-ökningen. Periodisk kontroll av leverfunktionen rekommenderas under behandling.
Exacerbationer efter avslutad behandling: akuta exacerbationer av hepatit har rapporterats hos patienter som har avslutat antiviral hepatit B-terapi, inklusive terapi med entecavir. I studier på nukleosidnaiva patienter fick 6% av entecavirbehandlade patienter och 10% av lamivudinbehandlade patienter ALAT-ökningar (> 10 gånger ULN och > 2 gånger referensvärdet [det lägsta av antigen baseline eller sista “end of dosing”-mätningen]) vid uppföljning efter avslutad behandling. Hos entecavirbehandlade nukleosidnaiva patienter hade ALAT-ökningarna en mediantid till debut på 23-24 veckor och 86% (24/28) av ALAT-ökningarna förekom hos HBeAg-negativa patienter. I studier på lamivudinresistenta patienter med bara ett begränsat antal uppföljda patienter hade 11% av entecavirbehandlade och inga lamivudinbehandlade patienter utvecklat ALAT-ökningar under uppföljningen efter avslutad behandling.
I de kliniska studierna avslutades behandlingen med entecavir om patienten uppnådde ett fördefinierat behandlingssvar. Om behandlingen avslutas utan hänsyn till behandlingsvar kan frekvensen av ALAT-ökningar bli högre.
d. Andra specialpopulationer
Erfarenheter från patienter med dekompenserad leversjukdom: säkerhetsprofilen för entecavir hos patienter med dekompenserad leversjukdom utvärderades i en randomiserad, öppen jämförande studie där patienterna behandlades med entecavir 1 mg/dag (n = 102) eller adefovir dipivoxil 10 mg/dag (n = 89) (studie 048). I förhållande till biverkningarna beskrivna i avsnitt b. Tabulerad lista med biverkningar, observerades ytterligare en biverkning [minskning av bikarbonat i blodet (2%)] hos entecavirbehandlade patienter fram till och med vecka 48. Den kumulativa andelen dödsfall under studien var 23% (23/102). Som förväntat i denna population var dödsorsaken generellt leverrelaterad. Den kumulativa andelen av hepatocellulärt karcinom (HCC) under studien var 12% (12/102). Allvarliga biverkningar var generellt leverrelaterade, med en kumulativ frekvens under studien på 69%. Patienter med hög CTP-score vid baseline hade högre risk att utveckla allvarliga biverkningar.
Avvikande laboratorievärden: fram till och med vecka 48 hade ingen av de entecavirbahandlade patienterna med dekompenserad leversjukdom förhöjda ALAT-nivåer med både > 10 gånger ULN och > 2 gånger baseline. 1% av patienterna hade förhöjda ALAT-nivåer > 2 gånger baseline tillsammans med totalbilirubin > 2 gånger baseline. Albuminnivåer < 2,5 g/dl förekom hos 30% av patienterna, lipasnivåer > 3 gånger baseline hos 10% och trombocyter < 50 000/mm3 hos 20%.
Erfarenhet från patienter med samtidig HIV: säkerhetsprofilen för entecavir hos ett begränsat antal patienter med samtidig HIV/HVB på en HAART-regim (Highly active antiretroviral therapy) innehållande lamivudin var liknande den hos mono-infekterade HBV-patienter.
Kön/ålder: det fanns ingen tydlig skillnad i säkerhetsprofilen för entecavir med avseende på kön (cirka 25% kvinnor i de kliniska studierna) eller ålder (cirka 5% av patienterna > 65 år).