Daklinza


Bristol-Myers Squibb

Filmdragerad tablett 30 mg
(Grön bikonvex pentagonal tablett med dimensionerna 7,2 mm x 7,0 mm präglad med ”BMS” på den ena sidan och ”213” på den andra sidan.)

Virushämmande medel, direkt verkande.

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AX14
Läkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Daklinza 30 mg filmdragerade tabletter
Daklinza 60 mg filmdragerade tabletter

Daklinza 90 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Daklinza 30 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller daklatasvirdihydroklorid motsvarande 30 mg daklatasvir.


Daklinza 60 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller daklatasvirdihydroklorid motsvarande 60 mg daklatasvir.


Daklinza 90 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller daklatasvirdihydroklorid motsvarande 90 mg daklatasvir.


Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje 30 mg filmdragerad tablett innehåller 58 mg laktos (vattenfri).

Varje 60 mg filmdragerad tablett innehåller 116 mg laktos (vattenfri).

Varje 90 mg filmdragerad tablett innehåller 173 mg laktos (vattenfri).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).


Daklinza 30 mg filmdragerade tabletter

Grön bikonvex pentagonal tablett med dimensionerna 7,2 mm x 7,0 mm präglad med ”BMS” på den ena sidan och ”213” på den andra sidan.


Daklinza 60 mg filmdragerade tabletter

Ljusgrön bikonvex pentagonal tablett med dimensionerna 9,1 mm x 8,9 mm präglad med ”BMS” på den ena sidan och ”215” på den andra sidan.


Daklinza 90 mg filmdragerade tabletter

Ljusgrön bikonvex rund tablett med dimensionen 10,16 mm diameter präglad med ”BMS” på den ena sidan och ”011” på den andra sidan.


4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Daklinza är avsett att användas i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk hepatit C-virus (HCV) infektion hos vuxna (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1).


Se avsnitt 4.4 och 5.1 för genotyp-specifik aktivitet mot HCV.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Daklinza ska inledas och ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit C.


Dosering

Rekommenderad dosering av Daklinza är 60 mg en gång dagligen, tagen oralt med eller utan måltid.


Daklinza måste användas i kombination med andra läkemedel. Produktresuméerna för de läkemedel som används i kombination med Daklinza bör konsulteras innan behandling med Daklinza inleds.


Tabell 1: Rekommenderad behandling med interferonfri kombinationsbehandling med Daklinza

Patientpopulation*

Regim och behandlingstid

HCV GT 1 eller 4

Patienter utan cirros

Daklinza + sofosbuvir i 12 veckor

Patienter med cirros

CP A eller B


Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor

eller

Daklinza + sofosbuvir (utan ribavirin) i 24 veckor

CP C

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 veckor

(se avsnitt 4,4 och 5,1)

HCV GT 3

Patienter utan cirros

Daklinza + sofosbuvir i 12 veckor

Patienter med cirros

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 veckor

(se avsnitt 5,1)

Återkommande HCV-infektion efter levertransplantation (GT 1, 3 eller 4)

Patienter utan cirros

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor

(se avsnitt 5,1)

Patienter med CP A eller B cirros

GT 1 eller 4


GT 3


Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 veckor

Patienter med CP C cirros

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 veckor

(se asvnitt 4,4 och 5,1)

GT: genotyp; CP: Child Pugh

* Inkluderar patienter som är samtidigt infekterade med humant immunbristvirus (hiv). För doseringsrekommendationer med hiv-antivirala läkemedel, se avsnitt 4,5


Daklinza + peginterferon-alfa + ribavirin

Denna regim är en alternativ rekommenderad regim för patienter med genotyp 4-infektion, utan cirros eller med kompenserad cirros. Daklinza ges i 24 veckor, i kombination med 24-48 veckor peginterferon-alfa och ribavirin:

  • Om HCV-RNA är odetekterbar vid både behandlingsvecka 4 och 12, ges alla 3 komponenterna i regimen med total behandlingslängd 24 veckor.

  • Om odetekterbar HCV-RNA uppnås, men inte vid både behandlingsvecka 4 och 12, ska Daklinza sättas ut efter 24 veckor och peginterferon-alfa och ribavirin fortsättas med total behandlingslängd 48 veckor.


Ribavirin doseringsrekommendationer

Dosen av ribavirin i kombination med Daklinza, är viktbaserad (1000 respektive 1200 mg, för patienter <75 kg respektive ≥75 kg). Se produktresumén för ribavirin.


För patienter med Child-Pugh A, B, eller C-cirros eller återkommande HCV-infektion efter levertransplantation, är den rekommenderade initiala dosen av ribavirin 600 mg dagligen med mat. Om startdosen är vältolererad, kan dosen titreras upp till maximalt 1000-1200 mg dagligen (brytpunkt 75 kg). Om startdosen inte är vältolererad, ska dosen sänkas enligt klinisk indikation, baserat på hemoglobin- och kreatininclearancemätningar (se tabell 2).


Tabell 2: Doseringsrekommendationer för ribavirin vid samtidig administrering med Daklinza-regimer för patienter med cirros eller efter transplantation

Laboratorievärde/Kliniskt kriterium

Ribavirin doseringsrekommendation

Hemoglobin


>12 g/dl

600 mg dagligen

>10 till ≤12 g/dl

400 mg dagligen

>8,5 till ≤10 g/dl

200 mg dagligen

≤8,5 g/dl

Avsluta ribavirin

Kreatininclearance


>50 ml/min

Följ ovanstående rekommendationer för hemoglobin

>30 till ≤50 ml/min

200 mg varannan dag

≤30 ml/min eller hemodialys

Avsluta ribavirin


Dosjustering, avbrott och utsättande

Dosjustering av Daklinza för att hantera biverkningar rekommenderas inte. Om behandlingsavbrott krävs för övriga läkemedel i regimen på grund av biverkningar, får inte Daklinza ges som monoterapi.

Det finns inga virologiska riktlinjer för utsättande av behandling som är applicerbara för kombinationen Daklinza med sofosbuvir.


Behandlingsutsättande för patienter med otillräckligt virologiskt svar under pågående behandling med Daklinza, peginterferon alfa och ribavirin

Det är osannolikt att patienter med ett otillräckligt virologiskt svar under pågående behandling uppnår ett kvarstående virologiskt svar (SVR). Därför rekommenderas utsättande av behandlingen för dessa patienter. Gränsvärdena för HCV-RNA som triggar behandlingsutsättande (dvs riktlinjer för utsättande av behandling) listas i tabell 3.


Tabell 3: Riktlinjer för utsättande av behandling för patienter som ges Daklinza i kombination med peginterferon alfa och ribavirin med otillräckligt virologiskt svar under pågående behandling

HCV-RNA

Åtgärd

Behandlingsvecka 4: >1000 IE/ml

Sätt ut Daklinza, peginterferon alfa och ribavirin

Behandlingsvecka 12: ≥25 IE/ml

Sätt ut Daklinza, peginterferon alfa och ribavirin

Behandlingsvecka 24: ≥25 IE/ml

Sätt ut peginterferon alfa och ribavirin (behandling med Daklinza är klar i vecka 24)

Dosrekommendation för samtidig medicinering

Starka hämmare av cytokrom P450-enzym 3A4 (CYP3A4)

Dosen av Daklinza ska reduceras till 30 mg en gång dagligen vid samtidig administering med starka hämmare av CYP3A4.


Måttliga inducerare av CYP3A4

Dosen av Daklinza ska ökas till 90 mg en gång dagligen vid samtidig administrering med måttliga inducerare av CYP3A4. Se avsnitt 4.5.


Missad dos

Patienterna ska instrueras att om de missar att ta en dos av Daklinza ska dosen tas så snabbt som möjligt om de upptäcker det inom 20 timmar från schemalagd dosering. Om patienten upptäcker att de missat en dos senare än 20 timmar efter schemalagd dosering ska dosen hoppas över och nästa dos tas vid rätt tillfälle.


Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av Daklinza krävs för äldre patienter ≥ 65 år (se avsnitt 5.2).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Daklinza krävs för patienter med nedsatt njurfunktion oavsett grad (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Daklinza krävs för patienter med lätt (Child-Pugh A, 5-6 poäng), måttligt (Child-Pugh B, 7-9 poäng) eller gravt (Child-Pugh C, ≥10 poäng) nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Daklinza för barn och ungdomar under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Administreringssätt

Daklinza ska tas oralt med eller utan måltid. Patienten ska instrueras att svälja tabletten hel. Den filmdragerade tabletten ska inte tuggas eller krossas på grund av den aktiva substansens bittra smak.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidig administrering med läkemedel som är starka inducerare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och P-glykoproteintransportör (P-gp) och därför kan leda till lägre exponering samt förlorad effekt av Daklinza. Dessa aktiva substanser inkluderar, men är inte begränsade till, fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk dexametason och det (traditionellt) växtbaserade läkemedlet johannesört (Hypericum perforatum).

4.4 Varningar och försiktighet

Daklinza ska inte ges som monoterapi. Daklinza ska administreras i kombination med andra läkemedel för behandling av kronisk HCV-infektion (se avsnitt 4.1 och 4.2).


Allvarlig bradykardi och hjärtblock

Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts när Daklinza används i kombination med sofosbuvir vid samtidig användning av amiodaron, med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen. Mekanismen är inte fastställd.


Samtidig användning av amiodaron begränsades genom den kliniska utvecklingen av sofosbuvir plus direktverkande antivirusmedel (DAA, "direct-acting antivirals"). Fallen är potentiellt livshotande, och amiodaron får därför bara ges till patienter som får Daklinza och sofosbuvir när andra alternativa antiarytmibehandlingar inte tolereras eller är kontraindicerade.


Om samtidig användning av amiodaron anses nödvändig rekommenderas det att patienterna noga övervakas vid insättningen av Daklinza i kombination med sofosbuvir. Patienter som fastställs löpa hög risk för bradyarytmi ska noga övervakas under 48 timmar i en lämplig sjukhusmiljö.


Till följd av den långa halveringstiden för amiodaron ska lämplig övervakning även genomföras för patienter som har avbrutit sin behandling med amiodaron de senaste månaderns och ska sättas in på Daklinza i kombination med sofosbuvir.


Alla patienter som får Daklinza och sofosbuvir i kombination med amiodaron med eller utan andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen ska även varnas för symptomen på bradykardi och hjärtblock och ska uppmanas att genast uppsöka läkare om de får dessa symtom.


Genotyp-specifik aktivitet

För rekommenderade behandlingsregimer vid olika HCV-genotyper, se avsnitt 4.2. För genotyp-specifik virologisk och klinisk aktivitet, se avsnitt 5.1.

Data som stödjer behandling av genotyp 2-infektion med Daklinza och sofosbuvir är begränsad.


Data från ALLY 3 (AI444218) stödjer 12 veckors behandlingslängd av Daklinza + sofosbuvir för behandlingsnaiva och erfarna patienter med genotyp 3-infektion utan cirros. Lägre SVR sågs hos patienter med cirros (se avsnitt 5.1). Data från compassionate use-program som inkluderar patienter med genotyp 3-infektion och cirros stödjer 24 veckors behandlingslängd av Daklinza + sofosbuvir hos dessa patienter. Betydelsen av att lägga till ribavirin till denna behandlingsregim är oklar (se avsnitt 5.1).

Den kliniska data som supporterar användning av Daklinza och sofosbuvir hos patienter som är infekterade med HCV genotyp 4 och 6 är begränsad. Det finns inga kliniska data hos patienter med genotyp 5 (se avsnitt 5.1).


Patienter med Child-Pugh C leversjukdom

Säkerhet och effekt av Daklinza vid behandling av HCV-infektion hos patienter med Child-Pugh C leversjukdom har fastställts i de kliniska studierna ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor), dock var SVR-nivåer lägre än hos patienter med Child-Pugh A och B. Därför föreslås en konservativ behandlingsregim med Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin i 24 veckor för patienter med Child-Pugh C (se avsnitt 4,2 och 5,1) Ribavirin kan läggas till baserat på klinisk utvärdering av en enskild patient.


Återbehandling med daklatasvir

Effekten av Daklinza som del av en återbehandlingsregim hos patienter som tidigare exponerats för NS5A-hämmare har inte fastställts.


Graviditet och behov av preventivmedel

Daklinza ska inte användas under graviditet eller av fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Användning av effektiv preventivmetod ska fortgå i 5 veckor efter avslutad Daklinza-behandling (se avsnitt 4.6).

När Daklinza används i kombination med ribavarin, gäller kontraindikationerna samt varningarna för ribavirin. Signifikant teratogena och/eller embryocidala effekter har påvisats hos alla djurarter som har exponerats för ribavirin, därför måste extrem försiktighet vidtas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter och kvinnliga partners till manliga patienter (se produktresumén för ribavirin).


Samtidig infektion med HCV/HBV (hepatit B-virus)

Säkerhet och effekt av Daklinza vid behandling av HCV-infektion hos patienter med samtidig HBV-infektion har inte studerats.


Interaktioner med läkemedel

Samtidig administrering med Daklinza kan påverka koncentrationen av andra läkemedel och andra läkemedel kan påverka koncentrationen av daklatasvir. Se avsnitt 4.3 för en lista över läkemedel som är kontraindicerade för användning med Daklinza på grund av potentiell utebliven terapeutisk effekt. Se avsnitt 4.5 för fastställda och andra potentiella signifikanta läkemedelsinteraktioner.


Pediatrisk population

Daklinza rekommenderas inte för barn och ungdomar under 18 års ålder eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts hos denna population.


Viktig information om vissa innehållsämnen i Daklinza

Daklinza innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Kontraindikationer vid samtidig användning (se avsnitt 4.3)

Daklinza är kontraindicerat i kombination med läkemedel som är starka inducerare av CYP3A4 och P gp, t ex fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, rimampicin, rifabutin, rifapentin, systemisk dexametason och johannesört (Hypericum perforatum), och som därmed kan leda till lägre exponering och utebliven effekt av Daklinza.


Potentiell interaktion med andra läkemedel

Daklatasvir är ett substrat för CYP3A4, P-gp och organisk katjontransportör (OCT) 1. Starka eller måttliga inducerare av CYP3A4 och P gp kan sänka plasmakoncentrationen och den terapeutiska effekten av daklatasvir. Samtidig administrering med starka inducerare av CYP3A4 och P-gp är kontraindicerat. Dosjustering av Daklinza rekommenderas vid samtidig administrering med måttliga inducerare av CYP3A4 och P-gp (se tabell 4). Starka hämmare av CYP3A4 kan öka plasmanivåerna av daklatasvir. Dosjustering av Daklinza rekommenderas vid samtidig administrering med starka hämmare av CYP3A4 (se tabell 4). Samtidig administrering av läkemedel som hämmar P-gp eller OCT1-aktivitet har sannolikt en begränsad effekt på daklatasvir-exponeringen.


Daklatasvir är en hämmare av P-gp, organisk anjontransporterande polypeptid (OATP) 1B1, OCT1 och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Administrering av Daklinza kan öka den systemiska exponeringen av läkemedel som är substrat för P-gp, OATP 1B1 eller BCRP, vilket kan öka eller förlänga deras terapeutisk effekt och biverkningar. Försiktighet bör vidtas om läkemedlet har ett snävt terapeutiskt intervall (se tabell 4).


Daklatasvir är en mycket svag inducerare av CYP3A4 och orsakade en 13% sänkning av midazolam-exponering. Eftersom detta är en begränsad effekt krävs ingen dosjustering av samtidigt administrerade CYP3A4-substrat.


Se respektive produktresumé för andra läkemedel som används i kombination med Daklinza för information om läkemedelsinteraktioner.


Interaktionstabell

Tabell 4 visar information från läkemedelsinteraktionsstudier med daklatasvir inklusive kliniska rekommendationer för fastställda eller potentiellt signifikanta läkemedelsinteraktioner. Kliniskt relevant ökning av koncentration visas med ”↑”, kliniskt relevant sänkning visas med ”↓”, ingen kliniskt relevant skillnad visas med ”↔”. När tillgängligt, visas kvoten av de geometriska medelvärdena, med 90% konfidensintervall (KI) inom parantes. Studierna som presenteras i tabell 4 utfördes med friska vuxna människor om inget annat noterats. Tabellen är inte heltäckande.


Tabell 4: Interaktioner och doseringsrekommendationer med andra läkemedel

Läkemedel efter terapeutiskt område

Interaktion

Rekommendationer vid samtidig administrering

ANTIVIRALA MEDEL, HCV

Nukleotidanalogpolymerashämmare

Sofosbuvir 400 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)


Studie genomförd på patienter med kronisk HCV-infektion.

↔ daklatasvir*

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)


↔ GS-331007**

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)


*Jämförelsen för daklatasvir gjordes mot en historisk referens (data från 3 studier med daklatasvir 60 mg en gång dagligen tillsammans med peginterferon alfa och ribavirin).

**GS-331007 är den främsta cirkulerande metaboliten av prodrugen sofosbuvir.

Ingen dosjustering av Daklinza eller sofosbuvir krävs.

Proteashämmare (PI:s)

Boceprevir

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av boceprevir:

↑ daklatasvir

Dosen av Daklinza ska reduceras till 30 mg en gång dagligen vid samtidig administrering med boceprevir eller andra starka hämmare av CYP3A4.

Simeprevir 150 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↑ daklatasvir

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)


↑ simeprevir

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

Ingen dosjustering av Daklinza eller simeprevir krävs.

Telaprevir 500 mg q12h

(daklatasvir 20 mg en gång dagligen)







Telaprevir 750 mg q8h

(daklatasvir 20 mg en gång dagligen)

↑ daklatasvir

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)


↔ telaprevir

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)


↑ daklatasvir

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)


↔ telaprevir

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)


CYP3A4-hämning av telaprevir

Dosen av Daklinza ska reduceras till 30 mg en gång dagligen vid samtidig administrering med telaprevir eller andra starka hämmare av CYP3A4.

Övriga HCV-antivirala medel

Peginterferon alfa 180 µg en gång i veckan och ribavirin 1000 mg eller 1200 mg/dag, taget i två doser

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

Studien utfördes på patienter med kronisk HCV-infektion

↔ daklatasvir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔


↔ peginterferon alfa

Cmin: ↔


↔ ribavirin

AUC: 0,94 (0,80; 1,11)

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)


*De farmakokinetiska parameterarna för daklatasvir vid administrering med peginterferon alfa och ribavirin i denna studie var liknande de som observerades i en studie där patienter med HCV-infektion tog daklatasvir som monoterapi i 14 dagar.

Farmakokinetiskt dalvärde för peginterferon alfa hos patienter som tog peginterferon alfa, ribavirin och daklatasvir var liknande som hos patienter som tog peginterferon alfa, ribavirin och placebo.

Ingen dosjustering av Daklinza, peginterferon alfa, eller ribavirin krävs.

ANTIVIRALA MEDEL, HIV eller HBV

Proteashämmare (PI:s)

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en gång dagligen

(daklatasvir 20 mg en gång dagligen)

↑ daklatasvir

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

Cmax*: 1,35 (1,24; 1,47)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)


CYP3A4-hämning av ritonavir


*resultaten är dosnormaliserade för en 60 mg dos.

Dosen av Daklinza bör reduceras till 30 mg en gång dagligen vid samtidig administrering med atazanavir/ritonavir, atazanavir/kobicistat eller andra starka hämmare av CYP3A4.

Atazanavir/kobicistat

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av atazanavir/kobicistat:

↑ daklatasvir



Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg en gång dagligen

(daklatasvir 30 mg en gång dagligen)

↔ daklatasvir

AUC: 1,41 (1,32, 1,50)

Cmax: 0,77 (0,70, 0,85)


↔ darunavir

AUC: 0,90 (0,73, 1,11)

Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)

Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)

Ingen dosjustering krävs av Daklinza 60 mg en gång dagligen, darunavir/ritonavir (800/100 mg en gång dagligen eller 600/100 mg två gånger dagligen) eller darunavir/kobicistat.



Darunavir/kobicistat

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

(daklatasvir 30 mg en gång dagligen)

↔ daklatasvir

AUC: 1,15 (1,07, 1,24)

Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)


↔ lopinavir*

AUC: 1,15 (0,77, 1,72)

Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)


* effekten av 60 mg daklatasvir på lopinavir kan vara högre.

Ingen dosjustering krävs av Daklinza 60 mg en gång dagligen eller lopinavir/ritonavir.

Nukleosid/nukleotid-hämmare av omvänt transkriptas (Nucleoside/nukleotid Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI)

Tenofovir disoproxil fumarat 300 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↔ daklatasvir

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)


↔ tenofovir

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

Ingen dosjustering av Daklinza eller tenofovir krävs.

Lamivudin

Zidovudin

Emtricitabin

Abakavir

Didanosin

Stavudin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

↔ NRTI

Ingen dosjustering av Daklinza eller NRTI krävs

Icke-nukleosid-hämmare av omvänt transkriptas (Non-nucleoside Reverese Transcriptas Inhibitors, NNRTI)

Efavirenz 600 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen/120 mg en gång dagligen)

↓ daklatasvir

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

Cmax*: 0,83 (0,76; 0,92)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)


Induktion av CYP3A4 av efavirenz


*resultaten är dosnormaliserade för en 60 mg dos.

Dosen av Daklinza bör ökas till 90 mg dagligen vid samtidig administrering med efavirenz.

Etravirin

Nevirapin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-induktion av etravirin eller nevirapin:

↓ daklatasvir

På grund av att data saknas rekommenderas inte samtidig administrering med Daklinza och etravirin eller nevirapin.

Rilpivirin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

↔ rilpivirin

Ingen dosjustering av Daklinza eller rilpivirin krävs.

Integrashämmare

Dolutegravir 50 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↔ daklatasvir

AUC: 0,98 (0,83, 1,15)

Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)

Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)


↑ dolutegravir

AUC: 1,33 (1,11, 1,59)

Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)

Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)


Hämning av P-gp och BCRP av daklatasvir

Ingen dosjustering av Daklinza eller dolutegravir krävs.

Raltegravir

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

↔ raltegravir

Ingen dosjustering av Daklinza eller raltegravir krävs.

Elvitegravir, kobicistat, emtricitabin, tenofovir disoproxilfumarat

Interaktionen har inte studerats för denna fasta doskombination.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av kobicistat:

↑ daklatasvir

Dosen av Daklinza ska reduceras till 30 mg en gång dagligen vid samtidig administrering med kobicistat eller andra starka hämmare av CYP3A4.

Fusionshämmare

Enfuvirtid

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

↔ enfuvirtid

Ingen dosjustering av Daklinza eller enfuvirtid krävs.

CCR5-receptorantagonist

Maravirok

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

↔ maravirok

Ingen dosjustering av Daklinza eller maravirok krävs.

SYRAREDUCERANDE LÄKEMEDEL

H2 receptorantagonister

Famotidin 40 mg engångsdos

(daklatasvir 60 mg engångsdos)

↔ daklatasvir

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)


Ökat gastriskt pH

Ingen dosjustering av Daklinza krävs.

Protonpumpshämmare

Omeprazol 40 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg engångsdos)

↔ daklatasvir

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)


Ökat gastriskt pH

Ingen dosjustering av Daklinza krävs.

ANTIBAKTERIELLA LÄKEMEDEL

Klaritromycin

Telitromycin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av det antibakteriella läkemedlet:

↑ daklatasvir

Dosen av Daklinza bör reduceras till 30 mg en gång dagligen vid samtidig administrering med klaritromycin, telitromycin eller andra starka hämmare av CYP3A4.

Erytromycin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av det antibakteriella läkemedlet:

↑ daklatasvir

Administrering av Daklinza med erytromycin kan resultera i ökade koncentrationer av daklatasvir. Försiktighet rekommenderas.

Azitromycin

Ciprofloxacin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

↔ azitromycin eller ciprofloxacin

Ingen dosjustering av Daklinza eller azitromycin eller ciprofloxacin krävs.

ANTIKOAGULANTIA

Dabigatranetexilate

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av P-gp-hämning av daklatasvir:

↑ dabigatranetexilat

Monitorering av säkerheten rekommederas när behandling med Daklinza inleds hos patienter som får dabigatranetexilat eller andra intestinala P-gp-substrat som har ett snävt terapeutiskt intervall.

Warfarin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

warfarin

Ingen dosjustering av Daklinza eller warfarin krävs.

ANTIEPILEPTIKA

Karbamazepin

Oxkarbazepin

Fenobarbital

Fenytoin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-induktion av antiepileptiska läkemedlet:

↓ daklatasvir

Samtidig administrering av Daklinza med karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin eller andra starka inducerare av CYP3A4 är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

ANTIDEPRESSIVA LÄKEMEDEL

Selektiva serotoninåterupptagshämmare

Escitalopram 10 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↔ daklatasvir

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)


↔ escitalopram

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

Ingen dosjustering av Daklinza eller escitalopram krävs.

SVAMPMEDEL

Ketokonazol 400 mg en gång dagligen

(daklatasvir 10 mg engångsdos)

↑ daklatasvir

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)


CYP3A4-hämning av ketokonazol

Dosen av Daklinza bör reduceras till 30 mg dagligen vid samtidig administrering med ketokonazol eller andra starka hämmare av CYP3A4.

Itrakonazol

Posakonazol

Vorikonazol

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av svampmedlet:

↑ daklatasvir

Flukonazol

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av svampmedlet:

↑ daklatasvir

flukonazol

Måttlig ökning i koncentrationerna av daklatasvir förväntas, med ingen dosjustering av Daklinza eller flukonazol krävs.

ANTIMYKOBAKTERIELLA MEDEL

Rifampicin 600 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg engångsdos)

↓ daklatasvir

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)


CYP3A4 och P-gp induktion av rifampicin

Samtidig administrering av Daklinza med rifampicin, rifabutin, rifapentin eller andra starka inducerare av CYP3A4 är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Rifabutin

Rifapentin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-induktion av det antimykobakteriella läkemedlet:

↓ daklatasvir

MEDEL VID HJÄRT-KÄRLSJUKDOM

Antiarytmika

Digoxin 0,125 mg en gång dagligen

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

digoxin

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)


P-gp-hämning av daklatasvir

Försiktighet bör vidtas vid samtidig administrering av digoxin och Daklinza. Den lägsta dosen av digoxin bör ordineras initialt. Serumnivåerna av digoxin bör moniteras och användas för titrering av digoxin för att få den önskade kliniska effekten.

Amiodaron

Interaktionen är inte studerad.

Använd endast om inga andra alternativ finns. Noga övervakning rekommenderas om detta läkemedel administreras med Daklinza i kombination med sofosbuvir (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Kalciumkanalblockerare

Diltiazem

Nifedipin

Amlodipin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning av kalciumkanalblockeraren:

↑ daklatasvir

Administrering av Daklinza med någon av dessa kalciumkanalblockerare kan resultera i ökade koncentrationer av daklatasvir. Försiktighet rekommenderas.

Verapamil

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-hämning och P-gp-hämning av verapamil:

↑ daklatasvir

Administrering av Daklinza med verapamil kan resultera i ökade koncentrationer av daklatasvir. Försiktighet rekommenderas.

KORTIKOSTEROIDER

Systemisk dexametason

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-induktion av dexametason:

↓ daklatasvir

Samtidig administrering av Daklinza med systemisk dexametason eller andra starka inducerare av CYP3A4 är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

(TRADITIONELLA) VÄXTBASERADE LÄKEMEDEL

Johannesört(Hypericum perforatum)

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av CYP3A4-induktion av johannesört:

↓ daklatasvir

Samtidig administrering av Daklinza med johannesört eller andra starka inducerare av CYP3A4 är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

HORMONELLA PREVENTIVMEDEL

Etinylestradiol 35 μg en gång dagligen i 21 dagar + norgestimat 0,180/0,215/0,250 mg en gång dagligen i 7/7/7 dagar

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↔ etinylestradiol

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)


↔ norelgestromin

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)


↔ norgestrel

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

Orala preventivmedel som innehåller etinylestradiol 35 μg och norgestimat 0,180/0,215/0,250 mg rekommenderas med Daklinza. Andra orala preventivmedel har inte studerats.

IMMUNSUPPRESSIVA MEDEL

Cyklosporin 400 mg enkel dos

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↔ daklatasvir

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)


↔ cyklosporin

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

Ingen dosjustering av något läkemedel krävs när Daklinza administreras samtidigt med cyklosporin, tacrolimus, sirolimus eller mykofenolatmofetil.

Tacrolimus 5 mg enkel dos

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↔ daklatasvir

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)


↔ takrolimus

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

Sirolimus

Mykofenolatmofetil

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ daklatasvir

↔ immunosuppressivt läkemedel

LIPIDSÄNKANDE MEDEL

HMG CoA-reduktashämmare

Rosuvastatin 10 mg engångsdos

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↑ rosuvastatin

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)


Hämning av OATP 1B1 och BCRP av daklatasvir

Försiktighet bör vidtas vid samtidig administrering av Daklinza med rosuvastatin eller OATP1B1- eller BCRP-substrat.

Atorvastatin

Fluvastatin

Simvastatin

Pitavastatin

Pravastatin

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas på grund av hämning av OATP 1B1 och/eller BCRP av daklatasvir:

↑ koncentrationen av statin

NARKOTISKA ANALGETIKA

Buprenorfin/naloxon, 8/2 mg till 24/6 mg en gång dagligen individuell dosering*

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)


* Utvärderat hos opioid-beroende vuxna på stabil buprenorfin/naloxon-underhållsbehandling.

↔ daklatasvir

AUC: ↔*

Cmax: ↔*

Cmin: ↔*


↑ buprenorfin

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)


↑ norbuprenorfin

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)


*Jämfört med historisk data.

Ingen dosjustering av Daklinza eller buprenorfin kan komma att krävas men det rekommenderas att patienterna övervakas för tecken på opiattoxicitet.

Metadon, 40-120 mg en gång dagligen individuell dosering*

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)


* Utvärderat hos opioid-beroende vuxna på stabil metadon-underhållsbehandling.

↔ daklatasvir

AUC: ↔*

Cmax: ↔*

Cmin: ↔*


↔ R-metadon

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)


*Jämfört med historiska data.

Ingen dosjustering av Daklinza eller metadon krävs.

SEDATIVA MEDEL

Benzodiazepiner

Midazolam 5 mg engångsdos

(daklatasvir 60 mg en gång dagligen)

↔ midazolam

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

Ingen dosjustering av midazolam, andra benzodiazepiner eller andra CYP3A4-substrat krävs vid samtidig administering med Daklinza.

Triazolam

Alprazolam

Interaktionen har inte studerats.

Förväntas:

↔ triazolam

↔ alprazolam

Inga kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för något av läkemedlen förväntas när daklatasvir administeras samtidigt med något av följande: PDE-5-hämmare, ACE-hämmare (såsom enalapril), angiotensin II-receptorantagonister (såsom losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopyramid, propafenon, flekainid, mexilitin, kinidin eller antacida.


Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga data från användning av daklatasvir i gravida kvinnor.

Djurstudier med daklatasvir har visat embryotoxicitet och teratogena effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är inte känd.

Daklinza ska inte användas under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel (se avsnitt 4.4). Användning av effektiv preventivmetod ska fortgå i 5 veckor efter avslutad Daklinza-behandling (se avsnitt 4.5).


Eftersom Daklinza används i kombination med andra läkemedel, gäller kontraindikationerna samt varningarna för dessa läkemedel.

För detaljerade rekommendationer gällande graviditet och preventivmedel, se produktresuméerna för ribavirin och peginterferon-alfa.


Amning

Det är okänt om daklatasvir utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska och toxikologiska djurdata har visat att daklatasvir och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt 5.3). Risker för nyfödda/spädbarn kan därför inte uteslutas. Mödrar ska instrueras att inte amma om de tar Daklinza.


Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga på daklatasvirs effekt på fertilitet.

Hos råtta sågs inga effekter på parningsförmåga eller fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Yrsel har rapporterats vid behandling med Daklinza i kombination med sofosbuvir, och yrsel, störd uppmärksamhet, dimsyn och nedsatt synskärpa har rapporterats under behandling med Daklinza i kombination med peginterferon alfa och ribavirin.

4.8 Biverkningar


Sammanfattning av biverkningsprofilen

Den övergripande biverkningsprofilen av daklatasvir baseras på data från 2215 patienter med kronisk HCV-infektion som fick Daklinza en gång dagligen antingen i kombination med sofosbuvir med eller utan ribavirin (n=679, poolad data) eller i kombination med peginterferon alfa och ribavirin (n=1536, poolad data), från totalt 14 kliniska studier.


Daklinza i kombination med sofosbuvir

De mest frekvent rapporterade biverkningarna var trötthet, huvudvärk och illamående. Biverkningar av grad 3 rapporterades hos färre än 1% av patienterna och inga patienter hade en grad 4-biverkan. Fyra patienter avbröt Daklinza-regimen på grund av biverkningar, varav endast en ansågs relaterad till studiebehandlingen.


Daklinza i kombination med peginterferon alfa och ribavirin

De mest frekvent rapporterade biverkningarna var trötthet, huvudvärk, pruritus, anemi, influensaliknande symtom, illamående, insomnia, neutropeni, asteni, hudutslag, minskad aptit, torr hud, alopeci, feber, myalgi, irritabilitet, hosta, diarré, dyspné och artralgi. De mest frekvent rapporterade biverkningarna av svårighetsgrad 3 eller högre (frekvens 1% eller högre) var neutropeni, anemi, lymfopeni och trombocytopeni. Säkerhetsprofilen för daklatasvir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin liknade den som sågs med enbart peginterferon alfa och ribavirn, det gäller även hos patienter med cirros.


Biverkningstabell

Biverkningarna listas i tabell 5 efter behandlingsregim, organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000) och mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna listade i minskande allvarlighetsgrad.


Tabell 5: Biverkningar i kliniska studier

Organsystem

Biverkningar

Frekvens

Daklinza+sofosbuvir +ribavirin

N=203

Daklinza + sofosbuvir


N=476

Blodet och lymfsystemet

mycket vanliga

anemi

 

Metabolism och nutrition

vanliga

minskad aptit

 

Psykiatriska sjukdomar

vanliga

insomnia, irritabilitet

insomnia

Centrala och perifera nervsystemet

mycket vanliga

huvudvärk

huvudvärk

vanliga

yrsel, migrän

yrsel, migrän

Blodkärl

vanliga

värmevallning

 

Bröstkorg, andningsvägar och mediastinum

vanliga

dyspné, dyspné vid ansträngning, hosta, nästäppa

 

Magtarmkanalen

mycket vanliga

illamående

 

vanliga

diarré, kräkningar, buksmärta, gastroesofagal refluxsjukdom, förstoppning, muntorrhet, gaser

illamående, diarré, buksmärta

Hud och subkutan vävnad

vanliga

utslag, alopeci, pruritus, torr hud

 

Muskuloskeletala systemet och bindväv

vanliga

artralgi, myalgi

artralgi, myalgi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

mycket vanliga

trötthet

trötthet


Avvikande laboratorievärden

I kliniska studier med Daklinza i kombination med sofosbuvir med eller utan ribavirin fick 2% av patienterna hemoglobinsänkning grad 3; alla dessa patienter fick Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Grad 3/4-ökning i totalbilirubin sågs hos 5% av patienterna (alla hos patienter med samtidig hiv-infektion som samtidigt behandlades med atazanavir, med Child-Pugh A, B eller C-cirros, eller som var levertransplanterade.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Hjärtarytmier

Fall av allvarlig bradykardi och hjärtblock har setts när Daklinza används i kombination med sofosbuvir vid samtidig användning med amiodaron och/eller andra läkemedel som sänker hjärtfrekvensen (se avsnitt 4.4 och 4.5).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Daklinza för barn och ungdomar under 18 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns begränsad erfarenhet av oavsiktlig överdosering av daklatasvir i kliniska studier. I kliniska studier fas I där friska försökspersoner fick upp till 100 mg en gång dagligen i 14 dagar eller engångsdoser upp till 200 mg, rapporterades inga oväntade biverkningar.


Det finns ingen känd specifik antidot för överdosering av daklatasvir. Behandling av överdosering av daklatasvir bör bestå av allmänna understödjande åtgärder, däribland monitorering av vitala funktioner liksom observation av patientens kliniska status. Då daklatasvir är starkt proteinbundet (99%) och har en molekylvikt > 500, så är det inte troligt att dialys signifikant kan minska plasmanivåerna av daklatasvir.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel, direkt verkande, ATC-kod: J05AX14


Verkningsmekanism

Daklatasvir är en hämmare av det ickestrukturella proteinet 5A (NS5A), ett multifunktionellt protein som är en essentiell komponent av HCVs replikationskomplex. Daklatasvir hämmar både viral RNA-replikation och virionbildning.


Antiviral aktivitet i cellkulturer

Daklatasvir är i cellbaserade test en hämmare av replikation av HCV genotyp 1a och 1b med en effektiv koncentration (50% minskning, EC50) på 0,003-0,050 respektive 0,001-0,009 nM, beroende på testmetod. EC50-värden för daklatasvir i replikonsystemet var 0,003-1,25 nM för genotyp 3a, 4a, 5a och 6a, 0,034-19 nM för genotyp 2a samt 0,020 nM för infektionsgenotyp 2a (JFH-1)-virus.

Daklatasvir har visat additiv till synergistisk interaktion med interferon alfa, HCV non-structural protein 3 (NS3)-PI:s, HCV non-structural protein 5B (NS5B)-icke-nukleosid-hämmare och HCV NS5 nukleosidanaloger i kombinationsstudier med cellbaserad HCV-replikationssystem. Ingen antiviral antagonism har påvisats.

Ingen klinisk relevant antiviral aktivitet sågs mot en rad olika RNA- och DNA-virus, inklusive HIV, vilket bekräftar att daklatasvir, som hämmar ett HCV-specifikt mål, är högselektiv mot HCV.


Resistens i cellkulturer

Substitution som ger daklatasvir-resistens i genotyp 1-4 observerades i N-terminala 100-aminosyreregionen av NS5A i ett cellbaserat replikationssystem. L31V och Y93H var frekvent observerade resistenssubstitutioner i genotyp 1b, medan M28T, L31V/M, Q30E/H/R och Y93C/H/N var frekvent observerade resistenssubstitutioner i genotyp 1a. Dessa substitutioner medförde låg resistensnivå (EC50 <1 nM) i genotyp 1b och högre nivåer av resistens i genotyp 1a (EC50 upp till 350 nM). De mest resistenta varianterna med enkel aminosyresubstitution i genotyp 2a och genotyp 3a var F28S (EC50>300 nM) respektive Y93H (EC50>1000 nM). I genotyp 4 var aminosyra-substitutioner frekventa vid 30 och 93 (EC50<16 nM).


Korsresistens

HCV-replikoner som uttryckte daklatasvir-associerad resistenssubstitution förblev fullt känsliga för interferon alfa och andra anti-HCV-substrat med olika verkningsmekanismer, som till exempel NS3-proteas- och NS5B-polymeras (nukleosid och icke-nukleosid)-hämmare.


Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska studier med daklatasvir i kombination med sofosbuvir eller med peginterferon alfa och ribavirin, mättes plasmanivåerna av HCV RNA med COBAS TaqMan HCV-testet (version 2.0), för användning med High Pure System, med en nedre gräns för kvantifiering (LLOQ) på 25 IE/ml. SVR var det primära effektmåttet för att bestämma graden av utläkning av HCV, vilket definierades som HCV-RNA lägre än LLOQ vid vecka 12 efter avslutad behandling (SVR12) för studierna AI444040, ALLY-1, (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 och AI444043 och som odetekterbar HCV-RNA vid vecka 24 efter avslutad behandling (SVR24) för studie AI444010.


Daklatasvir i kombination med sofosbuvir

Effekt och säkerhet av daklatasvir 60 mg en gång dagligen i kombination med sofosbuvir 400 mg en gång dagligen för behandling av patienter med kronisk HCV-infektion utvärderades i fyra öppna studier (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 och ALLY-3).

I studie AI444040 fick 211 vuxna med HCV-genotyp 1, 2 och 3-infektion och utan cirros, daklatasvir och sofosbuvir med eller utan ribavirin. Av de 167 patienterna med HCV genotyp 1 infektion, var 126 behandlingsnaiva och 41 hade misslyckats med tidigare behandling med en PI (boceprevir eller telaprevir). Alla 44 patienter med genotyp 2- (n=26) eller 3 infektion (n=18) var behandlingsnaiva. Behandlingen pågick i 12 veckor för 82 behandlingsnaiva HCV genotyp 1 patienter och i 24 veckor för alla andra patienter i studien. De 211 patienterna hade en medianålder på 54 år (intervall 20 till 70), 83% var vita, 12% var svarta/afroamerikaner, 2% var asiater, 20% var spanjorer eller latinamerikaner. Medelresultatet av FibroTestet (ett validerat icke-invasivt diagnostiktest) var 0,460 (intervall 0,03 – 0,89). Omvandling av FibroTest-resultatet till motsvarande METAVIR-resultat tyder på att 35% av samtliga patienter (49% av patienterna med tidigare misslyckad PI-behandling, 30% av patienter med genotyp 2 eller 3) hade ≥ F3 leverfibros. De flesta patienterna (71%, inkluderat 98% av tidigare misslyckad PI-behandling) hade IL-28Brs12979860 non-CC genotyper.


SVR12 uppnåddes av 99% av patienterna med HCV genotyp 1, 96% av de med genotyp 2 och 89% av de med genotyp 3 (se tabell 6 och 7). Responsen var snabb (virusmängd vecka 4 visade att mer än 97% av patienterna svarat på behandlingen) och påverkades inte av HCV-subtyp (1a/1b), IL28B-genotyp eller användning av ribavirin. Bland de behandlingsnaiva patienterna med HCV-RNA-resultat både vid uppföljning vecka 12 och 24, var överensstämmelsen mellan SVR12 och SVR24 99,5% oberoende av behandlingens längd.

Behandlingsnaiva patienter med HCV genotyp 1 som fick 12 veckors behandling hade liknande respons som de patienter som behandlades i 24 veckor (tabell 6).


Tabell 6: Behandlingsresultat, daklatasvir i kombination med sofosbuvir, HCV genotyp 1 i studie AI444040

Behandlingsnaiva

Tidigare misslyckad behandling med telaprevir eller boceprevir

daklatasvir +sofosbuvir

N=70

daklatasvir +sofosbuvir +ribavirin

N=56

Totalt

N=126

daklatasvir +sofosbuvir

N=21

daklatasvir +sofosbuvir +ribavirin

N=20

Totalt

N=41

Vid behandlingens slut

Odetekterbar HCV RNA

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

SVR12 (totalt)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 veckors behandlingstid

41/41 (100%)

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

24 veckors behandlingstid

29/29 (100%)

15/15 (100%)

44/44 (100%)

21 (100%)

21 (100%)

41 (100%)

≥ F3 leverfibros

--

--

41/41 (100%)

--

--

20/20 (100%)

*Patienter som saknade data vid uppföljning vecka 12 ansågs svara på behandling om deras nästa tillgängliga HCV-RNA-värde var <LLOQ. En behandlingsnaiv patient saknade data både vecka 12 och 24 efter avslutad behandling.


Tabell 7: Behandlingsresultat, daklatasvir i kombination med sofosbuvir i 24 veckor, behandlingsnaiva patienter med HCV genotyp 2 eller 3 i studie AI444040

Genotyp 2

Genotyp 3

daklatasvir +sofosbuvir

N=17

daklatasvir +sofosbuvir +ribavirin

N=9

Totalt Genotyp 2

N=26

daklatasvir +sofosbuvir

N=13

daklatasvir +sofosbuvir +ribavirin

N=5

Totalt Genotyp 3

N=18

Vid behandlingens slut

Odetekterbar HCV RNA

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

≥ F3 leverfibros

  

8/8 (100%)

  

5/5 (100%)

Virologisk svikt

Virologiskt genombrott**

0

0

0

1 (8%)

0

1 (6%)

Återfall**

0

0

0

1/11 (9%)

0

1/16 (6%)

*Patienter som saknade data vid uppföljning vecka 12 ansågs svara på behandling om deras nästa tillgängliga HCV-RNA-värde var <LLOQ. En patient med HCV-genotyp 2-infektion saknade data både vecka 12 och 24 efter behandlingen.

**Patienten med virologiskt genombrott uppnådde definitionen enligt originalprotokollet, bekräftad HCV RNA < LLOQ, detekterbar vid behandlingsvecka 8. Återfall definierades som HCV RNA ≥ LLOQ under uppföljningen efter HCV-RNA < LLOQ vid behandlings slut. Återfall inkluderar observationer gjorda till uppföljning vecka 24.


Avancerad cirros och post-levertransplantation (ALLY-1)

I ALLY-1-studien utvärderades regimen daklatasvir, sofosbuvir och ribavirin administrerat i 12 veckor hos 113 vuxna med kronisk hepatit C och Child-Pugh A, B eller C-cirros (n=60) eller återinsjuknade i HCV efter levertransplantation (n=53). Patienter med HCV genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6-infektion kunde inkluderas. Patienterna fick daklatasvir 60 mg en gång dagligen, sofosbuvir 400 mg en gång dagligen och ribavirin (600 mg startdos) i 12 veckor och övervakades i 24 veckor efter behandling. Patienternas egenskaper och huvudsakliga sjukdomskaraktäristik sammanfattas i tabell 8.


Tabell 8: Egenskaper och huvudsakliga sjukdomskaraktäristik i ALLY-1-studien


Cirros-kohort

N = 60

Levertransplanterade

N = 53

Ålder (år): median (intervall)

58 (19-75)

59 (22-82)

Ras:

Vit


57 (95%)


51 (96%)

Svart/Afroamerikan

3 (5%)

1 (2%)

Övriga

0

1 (2%)

HCV-genotyp:

1a


34 (57%)


31 (58%)

1b

11 (18%)

10 (19%)

2

5 (8%)

0

3

6 (10%)

11 (21%)

4

4 (7%)

0

6

0

1 (2%)

Fibrosstadium

F0


0


6 (11%)

F1

1 (2%)

10 (19%)

F2

3 (5%)

7 (13%)

F3

8 (13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Inte rapporterat

0

1 (2%)

CP-klasser


EF

CP A

12 (20%)


CP B

32 (53%)


CP C

16 (27%)


MELD-värde


EF

medel

13,3


median

13,0


Q1; Q3

10; 16


min; max

8; 27


EF: Ej fastställd


SVR12 uppnåddes av 83% (50/60) av patienterna i cirros-kohorten, med en tydlig skillnad mellan patienter med Child-Pugh A eller B (92-94%) jämfört hos de med Child-Pugh C och 94% av patienterna i den levertransplanterade kohorten (tabell 9). SVR-värden var jämförbara oavsett ålder ras, kön, IL28B-allellstatus eller HCV-RNA-värde vid baslinjen. I cirros-kohorten genomgick 4 patienter med hepatocellulär carcinom levertransplantation efter 1–71 dagars behandling; 3 av de 4 patienterna fick 12 veckors behandlingsförlängning efter levertransplantationen och 1 patient, som behandlades i 23 dagar före transplantationen, fick ingen förlängd behandling. Alla 4 patienterna uppnådde SVR12.


Tabell 9: Behandlingsresultat, daklatasvir i kombination med sofosbuvir och ribavirin i 12 veckor, patienter med cirros eller HCV-återfall efter levertransplantation, ALLY-1-studien


Cirros-kohort

N=60

Levertransplanterade

N=53

Behandlingsslut

Odetekterbar HCV-RNA


58/60 (97%)


53/53 (100%)


SVR12

Återfall

SVR12

Återfall

Alla patienter

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirros



EF

EF

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)



CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)



CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)



Genotyp 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotyp 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Genotyp 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotyp 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Genotyp 6

--

--

1/1 (100%)

0%

EF: Ej fastställd

* 2 patienter hade detekterbar HCV-RNA vid behandlingsslut; 1 av dessa patienter uppnådde SVR.


Samtidig HCV/HIV-infektion (ALLY-2)

I ALLY-2-studien utvärderades kombinationen daklatasvir och sofosbuvir administrerat i 12 veckor hos 153 vuxna med kronisk hepatit C och samtidig hiv-infektion; 101 patienter var HCV-behandlingsnaiva och 52 patienter hade misslyckats med tidigare HCV-behandling. Patienter med HCV-genotyp 1, 2, 3, 4, 5 eller 6-infektion kunde inkluderas, inklusive patienter med kompenserad cirros (Child-Pugh A). Dosen av daklatasvir justerades efter samtidig antiretroviral behandling. Patientegenskaper och sjukdomskaraktäristik vid baslinjen sammanfattas i tabell 10.

Tabell 10: Egenskaper och sjukdomskaraktäristik vid baslinjen i ALLY-2-studien

Patientfördelning

daklatasvir + sofosbuvir

12 veckor

N = 153

Ålder (år): median (intervall)

53 (24-71)

Ras:

Vit


97 (63%)

Svart/Afroamerikan

50 (33%)

Övriga

6 (4%)

HCV-genotyp:

1a


104 (68%)

1b

23 (15%)

2

13 (8%)

3

10 (7%)

4

3 (2%)

Kompenserad cirros

24 (16%)

Samtidig hiv-behandling:

PI-baserad

70 (46%)

NNRTI-baserad

40 (26%)

Övriga

41 (27%)

Ingen

2 (1%)

Totalt uppnåddes SVR12 av 97% (149/153) av patienterna som fick daklatasvir och sofosbuvir i 12 veckor i ALLY-2. SVR-värden var >94% över de kombinerade antiretrovirala behandlingsregimerna (cART), inklusive boostrad-PI-, NNRTI- och integrashämmar (INSTI)-baserade terapier.

SVR-värden vad jämförbara oavsett hiv-behandling, ålder, ras, kön, IL28B-allellstatus eller HCV-RNA-värde vid baslinjen. Resultat efter tidigare behandlingserfarenhet presenteras i tabell 11.


En tredje behandlingsgrupp i ALLY-2-studien inkluderade 50 HCV-behandlingsnaiva patienter med samtidig hiv-infekterade patienter som fick daklatasvir och sofosbuvir i 8 veckor. Egenskaper och baslinjekaraktäristik hos dessa 50 patienter var generellt jämförbara med patienterna som fick 12 veckors studiebehandling. SVR-värden för patienterna som behandlades i 8 veckor var lägre med denna behandlingslängd vilket sammanfattas i tabell 11.

Tabell 11: Behandlingsresultat, daklatasvir i kombination med sofosbuvir hos patienter med samtidig HCV/HIV-infektion i ALLY-2-studien


8 veckors behandling

12 veckors behandling


HCV-behandlingsnaiva

N=50

HCV-behandlingsnaiva

N=101

HCV-behandlings-erfarna*

N=52

Behandlingsslut

Odetekterbar HCV-RNA

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Utan cirros**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Med cirros**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotyp 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

1b

28/35 (80%)

3/6 (50%)

68/71 (96%)

12/12 (100%)

32/33 (97%)

11/11 (100%)

Genotyp 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotyp 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotyp 4

0

1/1 (100%)

2/2 (100%)

Virologisk svikt




Detekterbar HCV-RNA vid behandlingsslut

0

1/101 (1%)

0

Återfall

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Saknad data efter behandling

2/50 (4%)

1/101 (1%)

0

* Huvudsakligen interferon-baserad behandling +/-NS3/4 PI.

** Cirros fastställdes med leverbiopsi, FibroScan >14.6 kPa, eller FibroTest-värde ≥0.75 och aspartataminotransferas (ASAT): platelet ratio index (APRI) >2. Hos 5 patienter kunde inte cirrosstatus bestämmas.


HCV-genotyp 3 (ALLY-3)

I studien ALLY-3 utvärderades kombinationen daklatasvir och sofosbuvir givet i 12 veckor, hos 152 vuxna infekterade med HCV-genotyp 3. 101 patienter var behandlingsnaiva och 51 patienter hade misslyckats med tidigare antiviral behandling. Medianåldern var 55 år (intervall: 24 till 73), 90% av patienterna var vita, 4% var svarta/afroamerikaner, 5% var asiater, 16% var spanjorer eller latinamerikaner. Median virusmängd var 6,42 log10 IE/ml och 21% av patienterna hade kompenserad cirros. De flesta patienterna (61%) hade IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper.


SVR12 nåddes hos 90% av de behandlingsnaiva patienterna och 86% av de behandlingserfarna patienterna. Svaret var snabbt (virusmängd vid vecka 4 visade att mer än 95% av patienterna svarade på behandlingen) och påverkades inte av IL28B-genotyp. SVR12 var lägre hos patienter med cirros (se tabell 12).


Tabell 12: Behandlingsresultat, daklatasvir i kombination med sofosbuvir i 12 veckor, patienter med HCV genotyp 3 i studie ALLY-3

 

Behandlingsnaiva

N=101

Behandlings-
erfarna
*

N=51

Totalt

N=152

Vid behandlingens slut

Odetekterbar HCV-RNA

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

SVR12**


Utan cirros**


Med cirros**

91 (90%)


73/75 (97%)


11/19 (58%)

44 (86%)


32/34 (94%)


9/13 (69%)

135 (89%)


105/109 (96%)


20/32 (63%)

Virologisk svikt

Virologiskt genombrott


Detekterbar HCV-RNA vid behandlingens slut


Återfall



0


1 (1%)





9/100 (9%)



0


0





7/51 (14%)



0


1 (0.7%)





16/151 (11%)

*Huvudsakligen interferonbaserad behandling, men 7 patienter hade fått sofosbuvir + ribavirin och 2 patienter hade fått en cyklofilinhämmare.

**Cirros bestämdes med leverbiopsi (METAVIR F4) för 14 patienter, FibroScan >14,6 kPa för 11 patienter eller FibroTest-poäng ≥0,75 och aspartataminotransferas (AST): platelet ratio index (APRI) >2 för 7 patienter. För 11 patienter saknades cirrosstatus eller kunde inte bestämmas (FibroTest-poäng >0,48 till <0,75 eller APRI >1 till ≤2).


Compassionate Use

Patienter med HCV-infektion (alla genotyper) med hög risk att dekompensera eller avlida inom 12 månader om de inte behandlades, fick behandling i compassionate use-program. Patienter med genotyp 3-infektion behandlades med daklatasvir+sofosbuvir +/- ribavirin under 12 eller 24 veckor där den längre behandlingsperioden var kopplad till en lägre risk för återfall (cirka 5%) i en preliminär analys. Betydelsen av att inkludera ribavirin som en del av 24-veckorsbehandlingen är oklar. I en grupp behandlades majoriteten av patienterna med daklatasvir + sofosbuvir + ribavirin under 12 veckor. Återfallsfrekvensen var cirka 15 %, och liknande för patienter med Child-Pugh A, B och C. Programmen tillåter inte en direkt jämförelse av effekt mellan 12- och 24-veckorsbehandlingen.


Daklatasvir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin

AI444042 och AI444010 var randomiserade, dubbel-blinda studier som utvärderade effekt och säkerhet hos daklatasvir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin (pegIFN/RBV) vid behandling av kronisk HCV-infektion hos behandlingsnaiva vuxna med kompenserad leversjukdom (inklusive cirros). AI444042 inkluderade patienter med HCV-genotyp 4-infektion och AI444010 enrollerade patienter med antingen genotyp 1 eller 4. AI444043 var en öppen, singelarmad studie på daklatasvir med pegIFN/RBV hos behandlingsnaiva vuxna med kronisk HCV genotyp 1-infektion som samtidigt var infekterade med hiv.


AI444042: Patienter fick daklatasvir 60 mg en gång dagligen (n=82) eller placebo (n=42) plus pegIFN/RBV i 24 veckor. Patienter i daklatasvir-behandlingsgruppen som inte hade odetekterbar HCV RNA vid både vecka 4 och 12 samt alla placebobehandlade patienter fortsatta pegIFN/RBV-behandlingen i ytterligare 24 veckor. Behandlade patienter hade en medianålder på 49 år (intervall: 20 till 71); 77% av patienterna var vita, 19% var svarta/afroamerikaner, 4% var spanjorer eller latinamerikaner. Tio procent av patienterna hade kompenserad cirros och 75% av patienterna hade IL-28B rs12979860 non-CC-genotyper. Behandlingsresultaten i studie AI444042 presenteras i tabell 13. Responsen var snabb (vid vecka 4 hade 91% av daklatasvirbehandlade patienter HCV RNA <LLOQ). SVR 12-andelen var högre för patienter med IL 28B CC-genotypen än för de med non-CC-genotyper och för patienter med baslinje-HCV RNA lägre än 800 000 IE/ml, men konsekvent högre hos daklatasvir-behandlade patienter än för placebo-behandlade patienter i alla undergrupper.


AI444010: Patienter fick 60 mg daklatasvir en gång dagligen (n=158) eller placebo (n=78) plus pegIFN/RBV till vecka 12. Patienter i gruppen som behandlades med daklatasvir 60 mg en gång dagligen, som hade HCV RNA < LLOQ vid vecka 4 och odetekterbar vid vecka 10, randomiserades sedan till antingen ytterligare 12 veckor med daklatasvir 60 mg + pegIFN/RBV eller placebo + pegIFN/RBV till en total behandlingstid på 24 veckor. Patienter i placebogruppen och de i daklatasvirgruppen som inte uppnådde HCV-RNA < LLOQ vid vecka 4 och odetekterbar HCV-RNA vecka 10 fortsatte pegIFN/RBV till totalt 48 veckors behandling. Behandlade patienter hade en medianålder på 50 år (intervall: 18 till 67); 79% av patienterna var vita, 13% var svarta/afroamerikaner, 1% var asiater, 9% var spanjorer eller latinamerikaner. Sju procent av patienterna hade kompenserad cirros; 92% var av HCV genotyp 1 (72% 1a och 20% 1b) och 8% var av HCV genotyp 4, 65% av patienter hade IL-28B rs12979860 non-CC genotyper.


Behandlingsresultat i studie AI444010 för patienter med HCV genotyp 4 presenteras i tabell 13. För HCV genotyp 1 var SVR 12 64% (54% för 1a; 84% för 1b) för patienter som behandlades med daklatasvir + pegIFN/RBV och 36% för patienterna behandlade med placebo + pegIFN/RBV. För daklatasvirbehandlade patienter med HCV-RNA-resultat vid både uppföljningsbesök vecka 12 och 24, var överenstämmelsen mellan SVR12 och SVR24 97% för HCV genotyp 1 och 100% för HCV genotyp 4.


Tabell 13: Behandlingsresultat, daklatasvir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin (pegIFN/RBV), behandlingsnaiva patienter med HCV genotype 4

Studie AI444042

Studie AI444010

 

daklatasvir +pegIFN/RBV

N=82

pegIFN/RBV

N=42

daklatasvir +pegIFN/RBV

N=12

pegIFN/RBV

N=6

Vid behandlingens slut

Odetekterbar HCV RNA

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Utan cirros

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Med cirros

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

0

0

Virologisk svikt

Virologisk svikt under behandlingen

8 (10%)

15 (36%)

0

0

Återfall

2/74 (3%)

8/27 (30%)

0

1/4 (25%)

*Patienter som saknade data vid uppföljning vecka 12 ansågs svara på behandlingen om deras nästa tillgängliga HCV RNA värde var < LLOQ.

**Cirrosstatus rapporterades inte för fyra patienter i daklatasvir + pegIFN/RBV-gruppen.


AI444043: 301 behandlingsnaiva patienter med HCV genotyp 1-infektion och samtidig hiv-infektion (10% med kompenserad cirros) behandlades med daklatasvir i kombination med pegIFN/RBV. Dosen av daklatasvir var 60 mg en gång dagligen, med dosjustering vid samtidig antiretroviral behandling (se avsnitt 4.5). Patienter som uppnådde virologiskt svar [HCV-RNA odetekterbar vid vecka 4 och 12] avslutade behandlingen efter 24 veckor medan de som inte uppnådde virologiskt svar fick ytterligare 24 veckors behandling med pegIFN/RBV, till en total studiebehandling på 48 veckor. SVR12 uppnåddes av 74% av patienterna i denna studie (genotyp 1a: 70%, genotyp 1b: 79%).


Långtidsdata på effekt

Begränsad data finns från en pågående uppföljningsstudie för att utvärdera varaktigheten av responsen upp till tre år efter behandling med daklatasvir. Bland patienter som erhöll SVR12 med daklatasvir och sofosbuvir (± ribavirin) med en median varaktighet av efterföljande SVR12-uppföljning på 15 månader, skedde inga återfall. Bland patienter som erhöll SVR12 med daklatasvir + pegIFN/RBV med en medianvaraktighet av efterföljande SVR12-uppföljning på 22 månader, drabbades 1% av patienterna av återfall.


Resistens i kliniska studier

Frekvens av NS5A-resistensassocierade varianter (RAVs) vid baslinjen

NS5A-RAVs vid baslinjen observerades frekvent i kliniska studier med daklatasvir. I nio fas 2/3 studier med daklatasvir i kombination med peginterferon alfa + ribavirin eller i kombination med sofosbuvir +/- ribavirin, sågs följande frekvenser av sådana RAVs vid baslinjen: 7% vid genotyp 1a-infektion (M28T, Q30, L31 och/eller Y93), 11% vid genotyp 1b-infektion (L31 och/eller Y93H), 51% vid genotyp 2-infektion (L31M), 8% vid genotyp 3-infektion (Y93H) och 64% vid genotyp 4-infektion (L28M och/eller L30).


Daklatasvir i kombination med sofosbuvir

Betydelsen av NS5A-RAVs vid baslinjen på andelen botade

De baslinje-NS5A-RAVs som beskrivs ovan hade ingen större påverkan på andelen botade patienter som behandlades med sofosbuvir + daklatasvir +/- ribavirin, med undantag för Y93H- RAV hos genotyp 3-infekterade (sågs hos 16/192 [8%] av patienterna). SVR12-värdet hos genotyp-3 infekterade patienter med denna RAV är lägre (i praktiken som återfall efter att ha svarat vid avslutad behandling), särskilt hos patienter med cirros. Den totala andelen botade av genotyp 3-infekterade patienter som behandlades i 12 veckor med sofosbuvir + daklatasvir (utan ribavirin) i närvaro och frånvaro av Y93H-RAV var 7/13 (54%) respektive 134/145 (92%). Det fanns ingen Y93H-RAV vid baslinjen hos genotyp 3-infekterade patienter som behandlades i 12 veckor med sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin, således kan inte SVR-utfallet bestämmas.


Resistensutveckling

I en poolad analys med 629 patienter som fick daklatasvir och sofosbuvir med eller utan ribavirin i fas 2- och 3-studier i 12 eller 24 veckor, kvalifierade 34 patienter för resistensanalys på grund av virologisk svikt eller tidigt studieavbrott och hade HCV-RNA högre än 1000 IE/ml. Observerad utveckling av NS5A-resistensassocierade varianter listas i tabell 14.


Tabell 14: Sammanfattning över noterade nyutvecklade HCV-NS5A substitutioner under behandling eller under uppföljning hos behandlade icke-SVR12-patienter infekterade med HCV-genotyp 1 till 3

Kategori/ Substitution, n (%)

Genotyp 1a

Genotyp 1b

Genotyp 2

Genotyp 3

N=301

N=79

N=44

N=197

Icke-responders (icke-SVR12)

14*

1

2*

21**

med baslinje och post-baslinjesekvens

12

1

1

20

med utvecklade NS5A-RAVs***

10 (83%)

1 (100%)

0

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

0

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

0

0

1 (5%)

P32-deletion

0

1 (100%)

0

0

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

0

0

11 (55%)

* Uppföljningsdata saknas för patient(er)

** En patient som klassades som svikt enligt protokollet (icke-SVR) uppnådde SVR

*** NS5A-RAVs som övervakades vid aminosyrapositionerna är 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 och 93


Den sofosbuvir-resistensassocierade substitutionen S282T utvecklades endast hos 1 icke-SVR12-patient som var infekterad med genotyp 3.

Ingen data finns tillgänglig på kvarvarande av daklatasvir-resistensassocierade substitutioner längre än 6 månader efter behandling hos patienter som behandlats med daklatasvir och sofosbuvir med/utan ribavirin. Utvecklade daklatasvir-resistensassocierade substitutioner har visats bestå i 2 år och längre efter behandling, hos patienter som behandlats med andra daklatasvir-baserade regimer.


Daklatasvir i kombination med peginterferon alfa och ribavirin

Baslinje-NS5A-RAVs (vid M28T, Q30, L31 och Y93 för genotyp 1a; vid L31 och Y93 för genotyp 1b) ökar risken för icke-respons hos behandlingsnaiva patienter infekterade med genotyp 1a och gentotyp 1b infektion. Betydelsen av baslinje-NS5A-RAVs hos andelen botade med genotyp 4 infektion är inte uppenbar.


I fråga om icke-respons på behandling med daklatasvir + peginterferon alfa + ribavirin, uppstod NS5A-RAVs vanligtvis vid svikt (139/153 genotyp-1a och 49/57 genotyp 1b). De vanligaste detekterade NS5A-RAVs inkluderade Q30E eller Q30R i kombination med L31M. Majoriteten av de sviktande fallen med genotyp 1a hade framväxande NS5A-varianter som detekterades vid Q30 (127/139 [91%],) och majoriteten av sviktande med genotyp 1B hade framväxande NS5A-varianter som detekterades vid L31 (37/49 [76%]) och/eller Y93H (34/49 [69%]). I ett begränsat antal genotyp 4-infekterade patienter med icke-respons detekterades L28M och L30H/S substitutioner vid svikt.


Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för daklatasvir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk hepatit C (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

De farmakokinetiska egenskaperna för daklatasvir utvärderades hos friska vuxna försökspersoner och hos patienter med kronisk HCV. Efter flera orala doser av daklatasvir 60 mg en gång dagligen i kombination med peginterferon alfa och ribavirin hos behandlingsnaiva patienter med genotyp 1 kronisk HCV var det geometriska medelvärdet (CV %) av daklatasvir Cmax 1534 (58) ng/ml, AUC0 24h var 14 122 (70) ng•h/ml, och Cmin var 232 (83) ng/ml.


Absorption

Daklatasvir administrerat som tablett absorberades lätt efter flera orala doser och högsta plasmakoncentrationerna inträffade efter 1-2 timmar.

Cmax, AUC och Cmin för daklatasvir ökade i princip proportionellt mot dosen. Steady-state uppnåddes efter 4 dagar vid dosering en gång dagligen. Vid 60 mg dosering var exponeringen för daklatasvir likartad mellan friska försökspersoner och HCV-infekterade patienter.

In vitro- och in vivo-studier visade att daklatasvir är ett substrat för P-gp. Den absoluta biotillgängligheten för tablettformuleringen är 67%.


Effekt av födointag på oral absorption

Administrering av daklatasvir 60 mg tablett till friska försökspersoner efter intag av en fettrik måltid minskade Cmax och AUC för daklatasvir med 28% respektive 23%, jämfört med administrering på fastande mage. Administrering av daklatasvir 60 mg tablett efter en lätt måltid resulterade inte i någon minskad exponering av daklatasvir.


Distribution

Vid steady-state var proteinbindingen av daklatasvir hos HCV-infekterade patienter cirka 99% oberoende av dos vid samtliga doser som studerades (1 mg till 100 mg). Hos patienter som fick daklatasvir 60 mg tablett oralt följt av 100 μg [13C,15N]-daklatasvir intravenös dos, var den uppskattade distributionsvolymen vid steady-state (Vss) 47 l. In vitro-studier tyder på att daklatasvir aktivt och passivt transporteras in i hepatocyter. Den aktiva transporten medieras av OCT1 och andra oidentifierade upptagstransportörer, men inte av organisk anjontransportör (OAT) 2, natriumtaurokolat cotransporterande polypeptid (NTCP) eller OATPs.


Daklatasvir är en hämmare av P-gp, OATP 1B1 och BCRP. In vitro är daklatasvir en hämmare av renala upptagstransportörer, OAT 1 och 3 och organiska katjontransportörer (OCT) 2, men förväntas inte ha en klinisk effekt på farmakokinetiken för substrat för dessa transportörer.


Metabolism

In vitro- och in vivo-studier visar att daklatasvir är ett substrat för CYP3A, där CYP3A4 är den främsta CYP-isoformen som står för metabolismen. Inga metaboliter cirkulerade vid nivåer högre än 5% av koncentrationen av modersubstansen. In vitro hämmade daklatasvir inte (IC50 > 40 µM) CYP enzymerna 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6.


Eliminering

Efter oral administrering av enkeldos 14C-daklatasvir hos friska försökspersoner, återfanns 88% av den totala radioaktiviteten i feces (53% i oförändrad form) och 6,6% utsöndrades i urinen (främst i oförändrad form). Dessa data tyder på att levern är det huvudsakliga organet för clearance av daklatasvir hos människor. In vitro-studier tyder på att daklatasvir aktivt och passivt transporteras in i hepatocyter. Den aktiva transporten medieras av OCT1 och andra oidentifierade upptagstransportörer. Efter administrering av flera doser daklatasvir till HCV-infekterade patienter, var den terminala elimineringshalveringstiden inom intervallet 12-15 timmar. Hos patienter som fick daklatasvir 60 mg tablett per oralt följt av 100 µg [13C,15N]-daklatasvir intravenös dos, var total clearance 4,24 l/h.


Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för daklatasvir efter en oral engångsdos på 60 mg studerades i icke-HCV-infekterade försökspersoner med renal sjukdom. AUC för obunden daklatasvir uppskattades till 18%, 39% och 51% högre för försökspersoner med kreatininclearance (CLcr)-värden 60, 30 respektive 15 ml/min, jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Försökspersoner med end-stage njursjukdom som krävde hemodialys hade en 27%-ig ökning i daklatasvir-AUC och en 20%-ig ökning i obunden AUC jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för en oral engångsdos på 30 mg daklatasvir studerades hos icke-HCV-infekterade försökspersoner med lätt (Child-Pugh A), måttligt (Child-Pugh B) och gravt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. Cmax och AUC för totalt daklatasvir (fritt och proteinbundet) var lägre hos försökspersoner med nedsatt leverfunktion, men nedsatt leverfunktion hade ingen kliniskt signifikant effekt på den fria koncentrationen av daklatasvir (se avsnitt 4.2).


Äldre

Populationsfarmakokinetisk analys av data från kliniska studier indikerar att ålder inte har någon effekt på farmakokinetiken för daklatasvir.


Pediatrisk population

Farmakokinetiken för daklatasvir hos pediatriska försökspersoner har ännu inte utvärderats.


Kön

Populationsfarmakokinetisk analys identifierade kön som en statistiskt signifikant kovariant av apparent oral clearence (CL/F) för daklatasvir, där kvinnliga patienter erhöll något lägre CL/F, men omfattningen av effekten på exponeringen för daklatasvir är inte kliniskt relevant.


Etnicitet

Populationsfarmakokinetisk analys av data från kliniska studier identifierar etnicitet (kategorier "övriga" [patienter som inte är vita, svarta eller asiater] och "svarta") som en statistiskt signifikant kovariat för apparent oral clearance (CL/F) och distributionsvolym (Vc/F) för daklatasvir, vilket resulterar i en något högre exponering jämfört med vita patienter, men omfattningen av effekten på exponeringen av daklatasvir är inte kliniskt viktig.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Toxikologi

I toxicitetsstudier med upprepad dosering hos djur observerades hepatiska effekter (Kupffer-cellhypertrofi/hyperplasi, mononukleära cellinfiltrat och gallgångshyperplasi) och binjureeffekter (förändringar i cytoplasmatisk vakuolering och binjurebarkshypertrofi/hyperplasi) vid exponeringsnivåer motsvarande eller något högre än klinisk AUC-exponering. Hos hundar observerades benmärgshypocellularitet med relaterade kliniska patologiska förändringar vid exponeringsnivåer 9 gånger högre än klinisk AUC-exponering. Ingen av dessa effekter har observerats hos människa.


Karcinogenicitet och mutagenes

Daklatasvir var inte karcinogent hos möss eller hos råttor vid exponeringsnivåer 8 respektive 4 gånger klinisk AUC-exponering. Inga tecken på mutagen eller klastogen aktivitet observerades vid in vitro mutagenestest (Ames), mutationstest för däggdjur i äggstocksceller hos kinesisk hamster, eller i in vivo oralt mikrokärntest hos råttor.


Fertilitet

Daklatasvir hade ingen effekt på fertilitet hos honråttor vid samtliga testade doser. Det högsta AUC-värdet hos opåverkade honor var 18 gånger klinisk AUC-exponering. Hos hanråttor var effekten på endpoint för reproduktion begränsad till reducerad prostata/vikt på sädesblåsan och en minimal ökning av dysmorf sperma vid 200 mg/kg/dag. Dessa fynd påverkade dock inte fertiliteten negativt eller antalet livsdugliga embryon. AUC som associeras med denna dos är hos hanråttor 19 gånger klinisk AUC-exponering.


Embryofetal utveckling

Daklatasvir är embryotoxisk och teratogen hos råttor och kaniner vid exponering vid eller över 4 gånger (råtta) och 16 gånger (kanin) klinisk AUC-exponering. Utvecklingstoxicitet bestod av ökad embryofetal dödlighet, minskad fostervikt och ökad incidens av fostermissbildningar samt andra missbildningar. Hos råttor påverkade missbildningarna främst hjärnan, skallen, ögon, öron, näsa, läppar, gom eller lemmar och hos kaniner främst revben och kardiovaskulära området. Maternell toxicitet inklusive dödlighet, missfall, kliniska biverkningar, minskad kroppsvikt och minskat födointag, noterades hos båda arterna vid exponering 25 gånger (råtta) och 72 gånger (kanin) klinsk AUC-exponering.


I en studie på pre- och postnatal utveckling hos råttor, sågs varken moder- eller utvecklingstoxicitet vid doser upp till 50 mg/kg/dag, dosen är associerad med AUC-värden som är 2 gånger klinisk AUC-exponering. Vid den högsta dosen (100 mg/kg/dag) var mortalitet och dystoci inkluderat i modertoxiciteten. Utvecklingstoxiciteten inkluderade en liten minskning i avkommans livsduglighet i peri- och neonatalperioden samt en minskad i födelsevikt som varade till vuxen ålder. AUC-värdet som är förknippat med denna dos är 4 gånger klinisk AUC-exponering.


Utsöndring i bröstmjölk

Daklatasvir utsöndrades i mjölken hos ammande råttor med en koncentration på 1,7-2 gånger plasmanivån hos modern.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Vattenfri laktos

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Silikondioxid (E551)

Magnesiumstearat


Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogol 400

Indigokarmin aluminiumlake (E132)

Gul järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Daklinza 30 mg och 60 mg filmdragerade tabletter

30 månader


Daklinza 90 mg filmdragerade tabletter

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Polyvinylklorid/polyklorotrifluoroetylen (PVC/PCTFE) genomskinligt blister/aluminiumförsegling.

Förpackningsstorlek 28 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister

Förpackningsstorlek 28 filmdragerade tabletter i icke-perforerade kalenderblister


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Raod

Uxbridge UD8 1DH

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/14/939/001
EU/1/14/939/002
EU/1/14/939/003
EU/1/14/939/004
EU/1/14/939/005
EU/1/14/939/006

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: Datum för det första godkännandet: 22 augusti 2014

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

09/2016

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.

Vår patientsida

daklinzapatient.se

Nyhetsbrev

Vårt nyhetsbrev

Anmäl dig till vårt nyhetsbrev och få nyheter inom virologi per epost.

Läs mer & anmäl dig