En-gång-per-dag-dosering av hivläkemedel

Av Magnus Gisslén

Den senaste tiden har vi fått tillgång till ett antal hiv-läkemedel som är möjliga att dosera en gång per dag och fler läkemedel kan förväntas bli godkända för sådan dosering inom den närmaste framtiden. Vilka fördelar finns med en-gång-per-dag-dosering? Finns nackdelar? Vad vet vi om effekt, biverkningsrisker etc. idag?

Vikten av behandlingsföljsamhet

Det är uppenbart att en effektiv behandling mot HIV kräver att patienten tar sina mediciner. Följsamheten till behandling är sannolikt den viktigaste faktorn för att nå framgång med en terapi mot HIV. I själva verket krävs en mycket god följsamhet, om mellan 5-10% av läkemedelsdoserna missas är kanske risken för virologisk svikt så stor som 50% [1]. Att mycket noga förbereda och utbilda patienten inför insättande av behandling och ge stöd under behandlingen kan förbättra följsamhet och behandlingsresultat, vilket också starkt poängteras i de svenska rekommendationerna för behandling av HIV [2]. Läkemedlens biverkningar, antal och storlek på tabletter/kapslar, doseringstillfällen samt möjlighet att ta läkemedlen oberoende av födointag är faktorer som är viktiga att ta i beaktande för att "designa" en terapi som förenklar för patienten att ta sina mediciner enligt ordination. Samtidigt måste läkemedelskombinationen vara virologiskt potent.

Vi kan i Sverige generellt uppvisa mycket goda behandlingsresultat, ca. 80% av de patienter på infektionskliniken i Göteborg som behandlas med 3 antiretroviral läkemedel har HIV-RNA <50 kopior/ml blod och motsvarande siffror har redovisats från Huddinge sjukhus [3]. Dessa, i en internationell jämförelse,extremt goda resultat beror sannolikt bl.a. på att ovan nämnda aspekter beaktas och att vi p.g.a. vårt sjukvårdssystem och gynnsamma hiv-situation har möjlighet att ge varje patient mycket tid och god kontinuitet i vården. De flesta HIV-infekterade patienter i Sverige sköts av specialister med lång erfarenhet av hiv och hiv-behandling Den behandlande läkarens erfarenhet av sjukdomen har i flera studier visat sig vara avgörande för en framgångsrik hiv-vård.

Är en gång per dag bättre än två gånger per dag?

Vi vet att när vi gick från dosering av hiv-läkemedel tre gånger till två gånger per dag förenklades livet för många av våra patienter. Många patienter beskrev svårigheten att komma ihåg middagsdosen vid kombinationer som gavs tre gånger per dag och deras behandlingsföljsamhet förbättrades i många fall påtagligt när de bytte till en kombination som togs två gånger dagligen. Den stora majoriteten behandlade patienter i Sverige behandlas idag med läkemedelskombinationer som doseras två gånger per dag. Kan man förenkla ytterligare för patienten genom en-gång-per-dag-dosering? När man skall besvara denna fråga är det viktigt att komma ihåg att inte endast antal doseringstillfällen utan också antalet tabletter/kapslar spelar in. Det är sannolikt att föredra att dela upp en regim som innehåller många tabletter på två doseringstillfällen jämfört med att ta ett stort antal tabletter vid ett tillfälle.

Om man frågar hiv-infekterade patienter, föredrar de flesta, föga förvånande, en behandlingsregim med dosering en gång per dag [4-5], och man kan acceptera upp till sex tabletter per doseringstillfälle [5]. I en systematisk genomgång har Claxton et al. nyligen undersökt hur antalet doseringstillfällen påverkar följsamhet till behandling vid andra sjukdomar än HIV [6]. Det visade sig att följsamheten till behandling var signifikant bättre vid dosering en gång per dag (79%) jämfört med dosering tre gånger per dag (65%) och fyra gånger per dag (51%). Däremot var skillnaden inte statistiskt signifikant mellan dosering en gång jämfört med två gånger per dag (69%). I denna genomgång var inte heller skillnaden mellan tvådos och tredos statistiskt signifikant! Även om det inte går att dra några långtgående
slutsatser från denna studie är det en i mina ögon positiv trend att behandlingen förenklas, både vad gäller tablettantal och doseringstillfällen. All förenkling för patienterna som måste ta sina mediciner dag ut och dag in, år ut och år in, är av godo. En endosregim med få tabletter är önskvärd, förutsatt att den är lika effektiv som våra mest potenta regimer idag. Min erfarenhet är att de flesta HIV-patienter redan idag följer läkemedelsordinationen extremt bra och sannolikt skiljer sig behandlingsföljsamhet mellan patienter med olika diagnoser, man är troligtvis mer benägen att ta sina mediciner mot en allvarlig livshotande sjukdom, särskilt om hotet är omedelbart, än mot en mer banal åkomma.

Vilka risker finns?

Farhågor har väckts mot en-gång-per-dag-dosering med argumentet att en missad dos innebär att två hela dygn kan passera tills det är dags för nästa dos. Halveringstiderna för några av de läkemedel som är aktuella för endosering är dock lång (24 - >50 timmar) vilket gör att förhållandevis höga koncentrationer kan bibehållas längre tid än 24 timmar.

Det är inte säkert att det är bättre att missa en dos vid dosering var 12:e timme om dessa läkemedel har relativt kort halveringstid. Målet är dock att inga doser skall missas och kanske, men inte säkert, missas färre doser vid dosering en gång per dag. Många patienter som glömmer att ta sina mediciner på t.ex. kvällen kommer sannolikt på sitt misstag på morgonen och kan ta sin försenade dos då.

Didanosin (Videx EC), tenofovir (Viread) och efavirenz (Stocrin) doserar vi redan idag i endos. En kombination av dessa läkemedel innebär dock inte nödvändigtvis en äkta endosregim eftersom didanosin tas på fastande mage och tenofovir tillsammans med föda. Farmakokinetiska data på friska försökspersoner tyder dock på att om en reducerad dos didanosin EC (250 mg) administreras tillsammans med tenofovir vid lätt måltid uppnås likvärdiga koncentrationer didanosin som vid didanosin EC 400 mg utan tenofovir [7].

Även lamivudin (Epivir) har nyligen blivit godkänd för dosering en gång per dag och en kombinationer inkluderande lamivudin, t.ex. lamivudin, didanosin, efavirenz eller lamivudin, tenofovir, efavirenz kommer att vara attraktiva alternativ för en del patienter. Tillförlitliga farmakokinetiska data finns också som stöd för endosförfarande av ritonavir-(Norvir)-förstärkt amprenavir (Agenerase). Vidare pågår studier för dosering en gång dagligen på andra ritonavirförstärkta proteashämmare, lopinavir/r (Kaletra) och saquinvir/r (Invirase/ Fortovase+Norvir) och icke-nukleosidanalogen (NNRTI), nevirapin (Viramune). Stavudin kommer snart i en slow-release tablett (Zerit XR) som doseras en gång per dag och proteashämmarna atazanavir och fosamprenavir (Telzir) kommer att kunna ges i endos.

Sammanfattningsvis existerar för närvarande en klar trend mot förenklad dosering av HIV-läkemedel både vad gäller antal tabletter och doseringstillfällen. Det är enligt min mening tillrådligt att invänta resultat från randomiserade jämförande studier mellan endos och tvådos-regimer, där skillnader både i effekt och biverkningar studerats, innan vi i större skala ordinerar endosregimer. För vissa patienter kommer dock redan nu läkemedelskombinationer givna en gång per dag att förenkla deras tillvaro.

Referenser
1. Paterson DL, Swindells S, Mohr J et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000 Jul 4;133(1):21-30
2. Antiretroviral behandling av hiv-infektion svenska behandlingsrekommendationer 2002. Information från Läkemedelsverket 2002;13(5):9-54
3. Pehrson PO et al. Treatment Results in "real life"-better than in clinical trials? (Abstract MoPeB3302) XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002
4. Smith MF et al. HIV patients prefer once-daily regimens. (Abstract MoPeB3290) XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002
5. Moyle G et al. The APPT-1 study: assesing patients preferred treatments (Abstract) 6th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow 2002
6. Claxton AJ, Cramer J, Pierce BA. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001 Aug;23(8):1296-310
7. Kearney BP et al. Didanosine and Tenofovir DF Drug-drug Interaction: Assessment of Didanosine Dose Reduction (Abstract 533). 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Boston 2003

Vårt nyhetsbrev

Anmäl dig till vårt nyhetsbrev och få nyheter inom virologi per epost.

Läs mer & anmäl dig

Nordic Secure the Future

Vårt sociala ansvar

Med vårt sociala ansvarsprogram Nordic Secure the Future hjälper vi hivdrabbade i Afrika.

Läs mer

Senast uppdaterad:  2016-09-20Ansvarig:  Hans Palm